Патофизиология. Том 2 [Вячеслав Викторович Новицкий] (fb2) читать онлайн

Мегалоциты - эритроциты диаметром 10 мкм и более

Изменение

Акантоциты - эритроциты с неравномерно

формы

распределенными по поверхности роговидными

выростами

эритроцитов

(пойкилоцитоз)

Каплевидные эритроциты - клетки в форме «капли»

Мишеневидные эритроциты - клетки в форме «мишени» с

центральным расположением гемоглобина

Дегмациты - «надкусанные» эритроциты

Овалоциты (эллиптоциты) - клетки овальной

(эллипсовидной) формы

Серповидные эритроциты (дрепаноциты) - клетки в форме

«серпа» («полумесяца»)

Стоматоциты («улыбающиеся» эритроциты) - клетки с

центральным просветлением в форме «рта»

Сфероциты - эритроциты шаровидной формы

Окончание табл. 14-3

Шизоциты - осколки разрушенных эритроцитов диаметром 2-3

мкм неправильной формы

Шлемовидные эритроциты - фрагменты разрушенных эритроцитов

в форме «шлема»

Эхиноциты - эритроциты с равномерно распределенными по

поверхности шиповидными выростами

Изменение окраски

Гипохромия - снижение плотности окраски эрироцитов

эритроцитов

Гиперхромия - интенсивная окраска эритроцитов

(анизохромия)

Полихроматофилы - эритроциты серо-фиолетового цвета

Базофильная зернистость (пунктация) - рассеянные в цитоплазме

эритроцитов гранулы темно-синего цвета (агрегаты рибосом,

митохондрий)

Ретикулоциты - молодые эритроциты с остатками

цитоплазматических органелл, выявляемых при суправитальной

окраске в виде нитей и зерен синеголубого цвета (зернисто-

сетчатая субстанция)

Включения в

Кольца Кабо - нитевидные остатки ядерной мембраны в форме

эритроцитах

«кольца» или «восьмерки» синефиолетового цвета

Тельца Жолли - остатки ядерного хроматина округлой формы

сине-фиолетового цвета

Тельца Гейнца - преципитаты гемоглобина округлой формы синего

цвета, выявляемые в эритроцитах при суправитальной окраске

Гемоглобиновая дегенерация Эрлиха - краснорозовые уплотнения

(глыбки) гемоглобина вследствие его коагуляции

Появление их свидетельствует о компенсаторных усилиях эритропоэза или о нарушении

созревания клеток эритроидного ряда в костном мозгу (регенеративные формы

эритроцитов) либо о дегенеративных изменениях эритроцитов, возникающих в

результате нарушения кровообразования в костном мозгу (дегенеративные формы

эритроцитов).

К группе регенеративных форм эритроцитов относят незрелые формы эритропоэза -

ядросодержащие эритроциты (нормобласты, мегалобласты), эритроциты с остатками

ядерной субстан-

ции (тельца Жолли, кольца Кабо). Цитоплазматическую природу (остатки базофильной

субстанции) имеют полихроматофильные эритроциты, ретикулоциты (выявляются на

суправитально окрашенных препаратах), базофильная зернистость эритроцитов (см.

рис. 14-3).

К группе дегенеративных форм эритроцитов относят клетки с измененной величиной

(анизоцитоз), формой (пойкилоцитоз), различным содержанием гемоглобина в

эритроцитах (анизохромия), гемоглобиновую дегенерацию Эрлиха, вакуолизацию

эритроцитов. На суправитально окрашенных мазках в эритроцитах обнаруживаются

тельца Гейнца, а также иссиня-темные эритроциты - дегенеративная полихромазия (см.

рис. 14-3).

Анемии вследствие кровопотерь (постгеморрагические)

Различают острую и хроническую постгеморрагическую анемии. Первая является

следствием быстрой потери значительного количества крови, вторая развивается в

результате длительных постоянных кровопотерь даже в незначительном объеме.

Кровопотеря. Выход значительного количества крови из сосудистого русла

(кровопотеря) возникает в результате нарушения целостности стенки кровеносных сосудов

вследствие травмы, болезни или оперативного вмешательства и характеризуется сложным

комплексом патологических и компенсаторно-приспособительных реакций организма (рис. 14-4).

В механизме расстройства функций организма при кровопотере основную роль играют

следующие факторы: уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), падение

артериального давления, гипоксемия, гипоксия органов и тканей.

Кровопотеря является мощным стрессовым воздействием, активирующим

симпатоадреналовую систему. Выраженность ответной реакции организма при этом

зависит от скорости и объема кровопотери.

Одномоментная кровопотеря в объеме 10-15% всей массы крови у взрослого человека не

вызывает опасных для жизни гемодинамических нарушений. Выброс надпочечниками

катехоламинов приводит к уменьшению объема сосудистого русла вследствие спазма

емкостных сосудов кожи, легких, органов желудочно-кишечного тракта и т.д., что наряду

с мобилизацией в кровоток межтканевой жидкости компенсирует возникающий в

условиях легкой крово-

Рис. 14-4.

Основные нарушения функции органов и систем при острой кровопотере (по В.Н.

Шабалину, Н.И. Кочетыгову)

потери дефицит ОЦК. В результате наступающей «централизации кровообращения»

кровоток в жизненно важных органах (головной и спинной мозг, сердце, надпочечники) остается, как правило, в пределах нормы.

В случае острой кровопотери (более 15% ОЦК) значительно сокращается венозный

приток к правому сердцу, что, в свою очередь, приводит к уменьшению сердечного

выброса, прогрессирующему падению артериального давления и замедлению кровотока.

В ответ на снижение показателей центральной гемодинамики возникает системная

вазоконстрикция, происходит выброс депонированной крови, развивается тахикардия, включается ряд других механиз-

мов компенсации гиповолемии, что до определенного времени (до тех пор пока кровопотеря не

превысит 40-45% ОЦК) позволяет поддерживать артериальное давление на субкритическом

уровне (90-85/45-40 мм рт.ст.).

Продолжающееся кровотечение приводит к истощению адаптационных систем организма, участвующих в борьбе с гиповолемией, - развивается геморрагический шок. Защитные

рефлексы системы макроциркуляции при этом оказываются уже недостаточными для

обеспечения адекватного сердечного выброса, вследствие чего систолическое давление

быстро падает до критических цифр (50-40 мм рт.ст.). В конечном счете нарушается

кровоснабжение органов и систем организма, развивается кислородное голодание и

наступает смерть в связи с параличом дыхательного центра и остановкой сердца.

Основным звеном патогенеза необратимой стадии геморрагического шока является

декомпенсация кровообращения в микроциркуляторном русле. Нарушение системы

микроциркуляции имеет место уже на ранних стадиях развития гиповолемии. Длительный спазм

емкостных и артериальных сосудов, усугубленный прогрессирующим снижением артериального

давления при непрекращающемся кровотечении, рано или поздно приводит к полной остановке

микроциркуляции. Наступает стаз, в спазмированных капиллярах образуются агрегаты

эритроцитов. Возникающие в динамике кровопотери уменьшение и замедление кровотока

сопровождаются повышением концентрации фибриногена и глобулинов плазмы крови, что

увеличивает ее вязкость и способствует агрегации эритроцитов. В результате быстро возрастает

уровень токсических продуктов метаболизма, который становится анаэробным. Метаболический

ацидоз в известной степени компенсируется дыхательным алкалозом, развивающимся

вследствие рефлекторно возникающей гипервентиляции. Грубые нарушения сосудистой

микроциркуляции и поступление в кровь недоокисленных продуктов обмена могут привести к

необратимым изменениям в печени и почках, а также пагубно сказаться на функционировании

сердечной мышцы даже в период компенсируемой гиповолемии.

В случае своевременной остановки кровотечения и сохранения жизнеспособности

организма непосредственно после кровопотери восстановление утраченного объема крови

обеспечивается главным образом за счет активного поступления в сосудистое русло

тканевой жидкости. Удержанию жидкости в кровеносном русле

и наступающему при этом увеличению ОЦК способствуют восполнение дефицита белков

плазмы (за счет мобилизации лимфы), являющихся наряду с электролитами основными

водосвязывающими структурами крови, а также повышение выделения

антидиуретического гормона и альдостерона.

Компенсаторная аутогемодилюция неизбежно приводит к снижению дыхательной

емкости крови вследствие уменьшения содержания эритроцитов. В то же время

газотранспортная функция крови существенно не страдает даже при потере до 50% ОЦК, так как для поддержания жизни достаточно и трети имеющегося в норме гемоглобина. В

связи с этим уменьшение кислородной емкости крови при кровопотере не имеет

решающего значения для организма. Уже в первые часы после кровотечения печень

начинает активно продуцировать белки, которые поступают в кровоток и повышают

онкотическое давление крови.

Острая кровопотеря до 15-22% ОЦК условно считается легкой, до 25-35% ОЦК - средней

степени тяжести, до 50% ОЦК - тяжелой. Исход кровотечений определяется также

состоянием реактивности организма - совершенством систем адаптации, полом,

возрастом, сопутствующими заболеваниями и т.д. Дети, особенно новорожденные и

грудного возраста, переносят кровопотерю значительно тяжелее, чем взрослые.

Внезапная потеря 50% ОЦК является смертельной. Медленная (в течение нескольких дней) кровопотеря такого же объема крови менее опасна для жизни, поскольку компенсируется

механизмами адаптации. Острые кровопотери до 25-50% ОЦК рассматриваются как угрожающие

для жизни в связи с возможностью развития геморрагического шока. При этом особенно опасны

кровотечения из артерий.

Острая постгеморрагическая анемия - состояние, развивающееся при скоротечной потере

значительного объема крови в результате наружного или внутреннего кровотечения

вследствие травм, желудочных, кишечных, маточных кровотечений, при разрыве

фаллопиевой трубы при внематочной беременности и др.

В основе острой постгеморрагической анемии лежат гиповолемия, в результате которой

могут развиться коллапс и шок, и уменьшение массы циркулирующих эритроцитов,

приводящее к нарушению процессов оксигенации тканей организма.

Острая кровопотеря, совместимая с жизнью (до 30% ОЦК), сопровождается

последовательным включением защитно-приспосо-

бительных механизмов, направленных на восстановление ОЦК. Выделяют следующие

фазы компенсаторных реакций: сосудисторефлекторную, гидремическую, костно-

мозговую.

Сосудисто-рефлекторная фаза длится 8-12 ч от начала кровопотери и характеризуется

спазмом периферических сосудов вследствие выброса надпочечниками катехоламинов, что

приводит к уменьшению объема сосудистого русла («централизации» кровообращения) и

способствует сохранению кровотока в жизненно важных органах (см. выше). Вследствие

активации ренинангиотензин-альдостероновой системы активируются процессы реабсорбции

натрия и воды в проксимальных канальцах почек, что сопровождается снижением диуреза и

задержкой воды в организме. В этот период в результате равнозначной потери плазмы крови и

форменных элементов, компенсаторного поступления депонированной крови в сосудистое русло

содержание эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови и величина гематокрита

остаются близкими к исходным («скрытая» анемия). Ранними признаками острой кровопотери

являются лейкопения и тромбоцитопения. В ряде случаев возможно увеличение общего

количества лейкоцитов.

Гидремическая фаза развивается на 1-2-й день после кровопотери. Проявляется

мобилизацией тканевой жидкости и поступлением ее в кровяное русло, что приводит к

восстановлению объема плазмы. «Разбавление» крови сопровождается прогрессирующим

снижением количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови. Анемия носит

нормохромный, нормоцитарный характер.

Костно-мозговая фаза развивается на 4-5-й день после кровопотери. Определяется

усилением процессов эритропоэза в костном мозгу в результате гиперпродукции клетками

юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на гипоксию эритропоэтина,

стимулирующего активность коммитированной (унипотентной) клетки-предшественницы

эритропоэза - КОЕ-Э. Критерием достаточной регенераторной способности костного

мозга (регенераторная анемия) служит повышение содержания в крови молодых форм

эритроцитов (ретикулоцитов, полихроматофилов), что сопровождается изменением

размеров эритроцитов (макроцитозом) и формы клеток (пойкилоцитозом). Возможно

появление эритроцитов с базофильной зернистостью, иногда - единичных нормобластов в

крови. Вследствие усиления гемопоэтической функции костного мозга развивается

умеренный лейкоцитоз (до 12-109/л) со

сдвигом влево до метамиелоцитов (реже до миелоцитов), увеличивается количество

тромбоцитов (до 500-109/л и более). В костном мозгу ЛЭО может достигать 1:1.

Восстановление массы эритроцитов происходит в течение 1-2 месяцев в зависимости от

объема кровопотери. При этом расходуется резервный фонд железа в организме, что

может стать причиной железодефицита. Анемия в этом случае приобретает гипохромный, микроцитарный характер.

Хроническая постгеморрагическая анемия развивается в результате небольших повторных

кровотечений (язвы, опухоли желудка и кишечника, геморрой, дисменоррея, геморрагические

диатезы, легочные, почечные, носовые кровотечения и др.). Протекает по типу гипохромной, железодефицитной анемии (см. ниже). В мазках крови обнаруживаются анизоцитоз,

пойкилоцитоз, анизохромия эритроцитов, микроциты. Выявляется лейкопения за счет

нейтропении, иногда со сдвигом влево.

Анемии вследствие нарушения кровообразования

Группа анемий, объединенных одним общим механизмом развития, который заключается

в нарушении или полном прекращении эритропоэза в результате дефицита веществ,

необходимых для осуществления нормального кроветворения, носит название

дефицитных анемий. Сюда относят дефицит микроэлементов (железо, медь, кобальт), витаминов (В12, B6, В2, фолиевая кислота) и белков.

При замещении костномозговой полости жировой, костной или опухолевой тканью

(метастазы опухолей в костный мозг, лейкоз), а также при действии физических

(ионизирующая радиация) и химических факторов, некоторых микробных токсинов и

лекарственных препаратов развиваются анемии в результате сокращения площади

кроветворения.

Железодефицитные анемии. Анемии, обусловленные дефицитом железа в организме, относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в мире и составляют 80-95%

всех форм малокровия. Наиболее часто они встречаются у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста.

Этиология. Железодефицитная анемия может быть обусловлена самыми разнообразными

причинами: недостаточным поступлением железа с пищей, нарушением всасывания его в

тонком кишеч-

нике, повышенной потребностью в период роста, беременностью, лактацией,

кровотечениями из различных органов и др. Однако наиболее частой причиной

железодефицитной анемии являются кровопотери и в первую очередь длительные

постоянные кровотечения даже с небольшими потерями крови. В этих случаях количество

теряемого железа превышает его поступление с пищей. Дефицит железа в организме

развивается при суточной потере его в количестве, превышающем 2 мг. Схема

метаболизма железа представлена на рис. 14-5.

Рис. 14-5.

Схема метаболизма железа в организме

По патогенетическому принципу с учетом основных этиологических причин

железодефицитные анемии делят на пять основных подгрупп (Л.И. Идельсон): 1)

связанные с повышенной потерей железа; 2) связанные с недостаточным исходным

уровнем железа; 3) связанные с повышенным расходованием железа; 4) связанные с

нарушением всасывания железа и недостаточным поступлением его с пищей

(алиментарные); 5) связанные с нарушением транспорта железа (табл. 14-4).

Таблица 14-4. Причины и механизмы развития железодефицитных состояний

Этиологические факторы

Патогенез

группы

характеристика

факторов

Дети недоношенные и новорожденные

Недостаточный

исходный уровень

Дети первых лет жизни

железа

Особенные

Интенсивный рост (пубертатный

периоды

период)

Повышенное

расходование

жизни

Беременность

железа

Лактация

Хроническая кровопотеря: при частых лечебных

кровопусканиях, донорстве; при заболеваниях

сердечнососудистой системы (гипертоническая

болезнь, геморрагическая телеангиэктазия и др.); при

патологии желудочнокишечного тракта (варикозное

расширение вен пищевода, диафрагмальная грыжа,

Патологические язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный Повышенная

состояния

колит, дивертикулез, геморрой и др.);

потеря железа

из органов мочеполовой системы (алкогольная

нефропатия, туберкулез почек, почечнокаменная

болезнь, полипы и рак мочевого пузыря, обильные

меноррагии, эндометриоз, миома матки и др.); из

органов дыхательной системы (рак легкого,

туберкулез, бронхоэктазия и др.);

Окончание табл. 14-4

при заболеваниях системы крови

(лейкозы, апластическая анемия и др.);

при патологии системы гемостаза

(аутоиммунная тромбоцитопения,

гемофилии, ДВС-синдром и др.)

Патологические

Патология желудочно-кишечного

состояния и болезни тракта:

резекция желудка и кишечника;

Нарушение всасывания

гипосекреция желудочного сока;

железа

хронический энтерит; дисбактериозы;

глистные инвазии и др.

Наследственная атрансферринемия

Приобретенная гипотрансферринемия Нарушение транспорта железа

(при нарушении белоксинтезирующей

функции печени)

Алкоголизм

Комбинация факторов:

недостаточное поступление

железа; нарушение

транспорта железа;

нарушение всасывания

железа; потеря железа

Недостаточное

Нерациональное питание: голодание;

поступление

Неблагоприятные вегетарианская диета; искусственное

воздействия

вскармливание грудных детей

железа

Повышенное расходование

Избыточные физические нагрузки

железа

Патогенез. Основным звеном патогенеза заболевания является снижение содержания

железа в сыворотке крови, костном мозгу и депо. В результате нарушается синтез

гемоглобина, возникают гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях,

признаками которых являются: сухость и вялость кожи, ломкость ногтей, выпадение

волос, атрофия слизистой оболочки языка, повышенное разрушение зубов, дисфагия, извращение вкуса, мы-

шечная слабость и др. (сидеропенический синдром Вальденстрема). В патогенезе

клинических проявлений болезни в еще большей степени, чем недостаточное снабжение

тканей кислородом, имеет значение нарушение активности железосодержащих ферментов

в тканях организма (цитохром С, цитохромоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, пероксидаза, митохондриальная моноаминооксидаза, α-глицерофосфатоксидаза). Признаки гипоксии

тканей появляются лишь при значительной выраженности малокровия, когда наступает

истощение компенсаторных механизмов, обеспечивающих на ранних этапах развития

дефицита железа нормализацию отдачи кислорода из гемоглобина тканям.

Картина крови. Основным признаком железодефицитной анемии является гипохромия со

снижением цветового показателя ниже 0,8 и, соответственно, уменьшением содержания

гемоглобина ниже 110 г/л. Количество эритроцитов, как правило, остается на исходном

уровне, но в ряде случаев может оказаться сниженным до (2,0-1,5)-1012/л вследствие

нарушения процессов пролиферации клеток эритроидного ряда в костном мозгу и усиления

неэффективного эритропоэза (в норме разрушение эритронормобластов в костном мозгу не

превышает 10-15%). Содержание ретикулоцитов колеблется в пределах нормы, но при

значительной кровопотере бывает несколько повышенным. Важным морфологическим

признаком железодефицитных анемий является анизоцитоз эритроцитов с преобладанием

микроцитов.

В костном мозгу отмечаются нарушение процессов гемоглобинизации эритрокариоцитов, сопровождающееся увеличением количества базофильных и полихроматофильных

нормобластов при параллельном снижении числа их оксифильных форм, а также резкое

уменьшение количества сидеробластов - нормобластов, содержащих единичные гранулы

железа в цитоплазме (в норме до 20-40%).

В диагностике железодефицитной анемии решающее значение имеют показатели обмена

железа (сывороточное железо, железосвязывающая способность сыворотки, общий запас

железа в организме и др.). Количество железа в сыворотке крови при выраженной

железодефицитной анемии падает до 5,4-1,8 мкМ/л при норме 12,5-30,4 мкМ/л (мужчины; у женщин этот показатель на 10-15% ниже). Увеличивается железосвязывающая

способность сыворотки. В норме одна треть трансферрина насыщена железом, а две трети

- свободны. Под общей железосвязывающей способностью сыворотки понимается не

абсолютное количество трансферрина, а коли-

чество железа, которое может связаться с трансферрином (в норме 54,0-72,0 мкМ/л).

Содержание ферритина в сыворотке крови, по результатам радиоиммунологических

методов исследования, при железодефицитных анемиях снижается до 9,0-1,5 мкг/л (в

норме - 12-300 мкг/л). Об уровне депонированного железа можно судить по содержанию

железа в суточной моче после однократного введения больному 500 мг десферала

(продукт метаболизма актиномицетов, избирательно выводящий ион железа из

организма). В норме этот показатель соответствует 0,6-1,3 мг железа, а при

железодефицитной анемии снижается до 0,2 мг в сутки и менее.

В12-дефицитные и фолиеводефицитные анемии. Витамин В12 и фолиевая кислота -

кофакторы синтеза ДНК. Их дефицит сопровождается нарушением процессов

пролиферации клеток с высоким кругооборотом - клеток крови, клеток кишечного

эпителия и как следствие развитием анемии, характеризующейся наличием в костном

мозгу мегалобластов, расстройствами пищеварения. Сочетанный дефицит витамина В12 и

фолиевой кислоты встречается редко, чаще наблюдается изолированный дефицит витаминов.

Этиология. Дефицит витамина В12 чаще развивается в результате нарушения его

всасывания при снижении секреции внутреннего фактора Касла (рис. 14-6) вследствие

атрофии слизистой желудка либо после резекции желудка (агастрические анемии). У

большинства больных с дефицитом витамина В12 обнаруживаются антитела,

направленные против обкладочных клеток желудка и внутреннего фактора Касла. В12- и

фолиеводефицитные состояния могут развиваться также при инвазии широким лентецом, поглощающим большое количество витамина В12, при беременности, нарушении

всасывания витамина В12 в кишечнике, реже - при недостатке поступления с пищей (табл.

14-5).

Таблица 14-5. Причины развития мегалобластных анемий

Рис. 14-6.

Схема метаболизма витамина В12 в организме

Пернициозная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера). Представляет собой одну из форм

заболевания, связанного с дефицитом фактора Касла и связанной с ним недостаточностью

витамина В12. Различают наследственную и приобретенную формы болезни (см. табл. 14-5).

Приобретенная форма анемии чаще развивается у лиц пожилого возраста (в среднем в возрасте

60 лет), редко встречается у детей в возрасте до 10 лет (ювенильная форма). Заболевание

характеризуется поражением трех систем: пищеварительной (воспаление и атрофия сосочков

языка, гистаминрезистентная ахилия, связанная с глубокой атрофией слизистой желудка, в

peзультате чего железы дна и тела желудка прекращают выработку внутреннего фактора Касла -

гастромукопротеина), нервной (фуникулярный миелоз - дегенерация задних и боковых столбов

спинного мозга, нарушение кожной и вибрационной чувствительности, мышечно-суставного

чувства, изменение ахилловых, коленных и др. рефлексов) и кроветворной (гиперхромная

макроцитарная мегалобластическая анемия).

Патогенез. Расстройства пищеварения и переход на мегалобластический тип

кроветворения обусловливаются резким снижением активности В12-зависимых энзимов, участвующих в метаболизме фолатов (соли фолиевой кислоты), необходимых для синтеза

ДНК. При этом обнаруживается yменьшение активности метилтрансферазы,

сопровождающееся кумуляцией в клетках неактивного метилтетрагидрофолата и

нарушением синтеза ДНК (синтез РНК не страдает) (рис. 14-7), что приводит к удлинению

S-фазы клеточного цикла и патологии деления и созревания эпителиальных клеток

желудочно-кишечного тракта и миелокариоцитов. В костном мозгу развивается

мегалобластоз.

Нарушение кроветворения связано с замедлением темпа мегалобластического эритропоэза

в результате удлинения времени митотического цикла и сокращения числа митозов:

вместо трех митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, регистрируется

только один. Срок жизни эритроцитов сокращается до 30-40 дней (в норме - 90 дней).

Часть клеток погибает на ранних стадиях развития. Распад мегалобластов в костном

мозгу, наряду с их замедленной дифференциацией, и мегалоцитов в крови приводит к

тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессы кроверазрушения.

Развивается мегалобластическая анемия.

В основе неврологических расстройств (фуникулярный миелоз) лежит нарушение

превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-

Рис. 14-7.

Схема биохимических реакций, протекающих в организме с участием витамина В12 и

фолиевой кислоты (по В.В. Долгову и соавт., 2001)

КоА при недостатке 5-дезоксиаденозил-В12 (см. рис. 14-7) и накопление в нервной ткани

токсичных метилмалоновой и пропионовой кислот, вызывающих жировую дистрофию нервных

клеток и демиелинизацию нервных волокон спинного мозга и периферических нервов.

При монодефиците фолиевой кислоты нарушения метаболизма жирных кислот в нервной

ткани, а следовательно, признаки неврологических расстройств отсутствуют.

Картина крови. В периферической крови обнаруживаются гиперхромная анемия

(цветовой показатель 1,2-1,5), явления пойкилоцитоза с тенденцией к овалоцитозу, анизоцитоза с выраженным макроцитозом и мегалоцитозом. Характерны явления

анизохромии и гиперхромии эритроцитов; могут обнаруживаться полихроматофильные и

оксифильные мегалобласты, эритроциты с тельцами Жолли, кольцами Кабо,

азурофильной зернистостью. Средний диаметр эритроцитов увеличивается до 8,2-9,5 мкм, их средний объем превышает 100 фл (110-160 фл). Регистрируется умеренная лей-

копения с нейтропенией при полном отсутствии малочисленных форм гранулоцитов -

эозинофилов и базофилов (анэозинофилия, абазофилия). Встречаются гиперсегментно-

ядерные нейтрофилы (дегенеративный ядерный сдвиг вправо), редко - гигантские формы

нейтрофилов. Количество тромбоцитов уменьшается, часть их имеет крупные размеры (6-10 мкм и более).

Костный мозг гиперклеточный за счет накопления незрелых (негемоглобинизированных) ядросодержащих форм клеток красного ряда. На препаратах костного мозга

обнаруживаются мегалоциты и мегалобласты, гигантские формы метамиелоцитов.

Гипо- и апластические анемии. Гипопластические анемии относятся к числу анемий, обусловленных депрессией костно-мозгового кроветворения без признаков гемобластоза

и метаплазии.

Апластические анемии могут быть наследственными и приобретенными. Последние развиваются

при действии на организм некоторых химических и лекарственных веществ (бензол, бензин, пары

ртути и различных кислот, красители, сульфаниламиды, антибиотики, цитостатические препараты, препараты золота, висмута, мышьяка и др.), ионизирующей радиации, при ряде инфекций

(герпесвирусные инфекции, туберкулез), аутоиммунных заболеваниях (системная красная

волчанка, ревматоидный артрит), эндокринопатиях (дисфункция щитовидной железы, яичников, тимуса), а также при стрессе, голодании, расстройствах пищеварения. Описаны случаи

апластической анемии у жителей Хиросимы и Нагасаки, перенесших острое лучевое поражение

после взрыва атомной бомбы.

Патогенез анемии до конца неизвестен. Считается, что при апластических анемиях имеет

место дефицит частично детерминированных (плюрипотентных) стволовых клеток (КОЕ-

ГЭММ) в результате их некроза или апоптоза при действии повреждающих факторов,

потери способности к пролиферации, патологии гемопоэзиндуцирующего

микроокружения (с нарушением процессов не только образования, но и созревания СКК), образования аутоантител.

Апластические анемии могут быть тотальными, протекающими с редукцией

одновременно красного и белого ростков кроветворения (анемия Фанкони, анемия

Эстрена-Дамешека), и парциальными, с избирательным угнетением красного ростка

кроветворения (анемия Блекфена-Даймонда, парциальная красно-клеточная аплазия). Для

тотальной апластической анемии характерна панцитопения (низкое содержание всех форм

клеток в крови), сочетаю-

щаяся с панмиелопатией (низкое содержание всех форм клеток в костном мозгу), для

парциальной - дефицит эритроидных клеток в крови и костном мозгу.

Заболевание чаще начинается постепенно, в крови отмечается снижение содержания

гемоглобина (до 30-20 г/л), эритроцитов, ретикулоцитов. Анемия, как правило,

нормохромная, макроцитарная. Характерно ускорение СОЭ до 30-50 мм/ч. При тотальной

форме аплазии лейкопения сопровождается абсолютной нейтропенией, относительным

лимфоцитозом. Содержание тромбоцитов уменьшается до (60-30)-109/л и ниже,

удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром.

В костном мозгу выявляются резкое снижение количества ядросодержащих элементов, торможение созревания клеток, почти полное исчезновение мегакариоцитов. При

парциальной апластической анемии гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки

сохраняются без существенных изменений.

Среди анемий, связанных с нарушенным кровообразованием, выделяют также анемии

хронических заболеваний (гипохромные) и анемии, ассоциированные с

заболеваниями внутренних органов (нормохромные). При этом выраженность анемического

синдрома прямо пропорциональна продолжительности и тяжести основного заболевания, признаки которого чаще превалируют над гипоксическими проявлениями анемии.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) развивается при инфекционно-воспалительных

заболеваниях (менингит, пневмония, туберкулез, инфекционный эндокардит,

остеомиелит, сифилис, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции и др.), системных

заболеваниях соединительной ткани (ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная

волчанка, дерматомиозит и др.) и опухолях (множественная миелома, неходжкинские

лимфомы, лимфогранулематоз, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников и др.). К

АХЗ не относятся анемии, возникающие при заболеваниях эндокринной системы, печени

и почек (даже если они являются хроническими). В патогенезе АХЗ (рис. 14-8) основное

значение имеют: нарушение метаболизма железа, недостаточная продукция

эритропоэтина, угнетение эритропоэза, укорочение продолжительности жизни

эритроцитов (в среднем до 80 дней). Развитие АХЗ у больных со злокачественными

новообразованиями, наряду с цитокинопосредованным угнетением эритропоэза, связано

также с метастатическим поражением костного мозга и миелофиброзом.

Рис. 14-8.

Схема патогенеза анемии хронических заболеваний. РЭС - ретикулоэндотелиальная

система

Анемии, ассоциированные с заболеваниями внутренних органов, включают анемии при

эндокринных заболеваниях, заболеваниях печени и почек.

К числу анемий при эндокринных заболеваниях относятся анемии при заболеваниях

щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников, половых желез, гипопитуитаризме и др., в

основе патогенеза которых лежит депрессия эритропоэза при дефиците или, напротив, гиперсекреции ряда гормонов. В частности, такие гормоны, как тироксин, кортизол, тестостерон в

очень высоких концентрациях вызывают угнетение пролиферативной активности эритроидных

прекурсоров. В случае сгущения крови в результате дегидратации (при надпочечниковой

недостаточности, гипотиреозе) диагностика анемии может быть затруднена.

К анемиям при заболеваниях печени относятся анемии, возникающие при диффузных

поражениях органа (циррозе, хроническом гепатите, гемохроматозе и др.). Патогенез

анемии при заболеваниях печени отличается многообразием патогенетических факторов, что определяется особенностями патогенеза основного заболевания. Выделяют

следующие механизмы развития анемии:

• угнетение процессов кроветворения в костном мозгу вследствие прямого токсического

влияния на клетки-предшест-

венницы гемопоэза алкоголя (при алкогольном поражении печени) и эндогенных

токсинов (при нарушениях обезвреживающей и клиренсной функции печени), при

нарушениях метаболизма железа и депонирования витамина В12 и фолиевой кислоты в

пораженной печени;

• укорочение продолжительности жизни эритроцитов в результате прямого

повреждающего действия токсических продуктов экзогенного (алкоголь) и эндогенного

(при эндотоксемии) происхождения, гиперспленизма, при нарушениях внутриклеточного

метаболизма эритроцитов (например, в связи с дефицитом в клетках НАДФ+) и их

способности к деформации (вследствие патологии клеточной мембраны при изменениях

фракционного состава фосфолипидов, снижении содержания сиаловых кислот);

• кровотечения из расширенных вен желудочно-кишечного тракта (при циррозе печени), носовые, геморроидальные и иной локализации (при формирующейся недостаточности

синтеза факторов свертывания крови вследствие нарушений белкового обмена).

В подавляющем большинстве случаев при заболеваниях печени регистрируется

нормохромная нормоцитарная анемия, при присоединяющемся дефиците железа -

микроцитарная нормоили гипохромная, при недостаточности витамина В12 и фолиевой

кислоты, метастазах рака желудка в печень - макроцитарная анемия нормоили гиперхромного

типа.

Анемия при заболеваниях почек может выявляться у больных острым

гломерулонефритом, интерстициальным нефритом, хронической почечной

недостаточностью. Патогенез анемии при заболеваниях почек определяется снижением

продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата, депрессией

кроветворения в костном мозгу (в результате нарушения пролиферативной активности

эритроидных клеток, торможения процессов синтеза гема) и сокращением срока жизни

эритроцитов (до 40-50 дней) при действии токсических продуктов азотистого обмена.

Анемии вследствие повышенного кроверазрушения (гемолитические анемии)

В обширную группу гемолитических анемий входят разнообразные заболевания,

объединенные лишь одним общим признаком - укорочением продолжительности жизни

эритроцитов. Механизм развития

этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов

периферической крови или (значительно реже) с гибелью созревающих клеток

эритроидного ряда в костном мозгу.

В норме высвобождающийся при физиологическом гемолизе (до 10% эритроцитов в сутки) гемоглобин полностью связывается с белком плазмы - гаптоглобином, который не проникает

через гломерулярный фильтр, что препятствует потере железа с мочой. Образовавшийся

комплекс гемоглобина с гаптоглобином захватывается и разрушается макрофагами - клетками

ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Высвобождающийся при этом гем метаболизируется в

неконъюгированный (непрямой) билирубин, который выделяется из макрофагов, связывается в

кровотоке с альбумином (с образованием альбумин-билирубинового комплекса) и доставляется в

печень, где преобразуется в конъюгированный (прямой) билирубин, выделяемый из желчи в

кишечник. В кишечнике под влиянием микрофлоры прямой билирубин восстанавливается до

уробилиногена, далее разрушающегося в печени с образованием моно- и дипироллов, и

стеркобилиногена (пигмент кала), основная часть которого выделяется с калом, незначительная

(после всасывания из толстой кишки через геморроидальные вены в кровь) - с мочой.

Гемоглобинсвязывающая способность гаптоглобина составляет 100 мг% (100 мг в 100 мл

крови). При выраженном гемолизе, превышающем резервную гемоглобинсвязывающую

емкость гаптоглобина, свободный гемоглобин поступает в почки. В почечных канальцах

осуществляется реабсорбция гемоглобина с дальнейшим его окислением в эпителии

канальцев до гемосидерина. Нагруженные гемосидерином клетки слущиваются и

выделяются с мочой (гемосидеринурия). При гемоглобинемии свыше 125-135 мг%

реабсорбция гемоглобина оказывается недостаточной, что приводит к появлению в моче

свободного гемоглобина (гемоглобинурии).

Гемолиз эритроцитов при гемолитических анемиях может происходить

внутриклеточно (так же как и физиологический гемолиз), или непосредственно в

сосудах. В связи с этим выделяют 2 типа патологического гемолиза:

1. Внутриклеточный гемолиз - разрушение «маркированных» иммуноглобулином (Ig) G

эритроцитов в РЭС при наследственной патологии мембраны эритроцитов, нарушениях

активности ферментов, синтезагемоглобина, при несовместимости по эритроцитарным

антигенам между матерью и плодом и при гемотрансфузиях.

2. Внутрисосудистый гемолиз - комплементозависимый лизис «маркированных» IgM (реже

IgG) эритроцитов непосредственно в кровотоке (в сосудах) при действии каких-либо внешних

факторов, которые вызывают прямое или опосредованное повреждение клеток. Причиной этого

может быть разрушение мембраны эритроцитов вследствие механической травмы (при окклюзии

сосудов, гемодиализе, протезах клапанов сердца и др.), под влиянием физических

(ионизирующая радиация, высокая температура), токсических (при действии экзо- и

эндотоксинов), инфекционных и иммунных (при образовании антаэритроцитарных аутоантител) патологических факторов.

В результате повышенного гемолиза эритроцитов в крови накапливается большое

количество непрямого билирубина, что приводит к развитию желтухи. Помимо этого

главным признаком повышенного внутриклеточного гемолиза является увеличение

селезенки (спленомегалия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов

ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия), что

сопровождается изменением ее окраски вплоть до черного цвета (табл. 14-6).

Таблица 14-6. Дифференциальные признаки внутрисосудистого и внутриклеточного гемолиза

Виды гемолиза

Признаки гемолиза внутрисосудистый

внутриклеточный

Локализация

Сосуды

РЭС

гемолиза

Локализация

Канальцы почек

Селезенка, печень, костный мозг

гемосидероза

Желтушность кожи

и слизистых

Умеренная

Выраженная

оболочек

Увеличение

размеров печени и Незначительное

Значительное

селезенки

Нормохромная анемия, ретикулоцитоз, гиперсидеремия, гиперплазия

Ведущие

эритроидного ростка в костном мозгу

лабораторные

Гемоглобинемия

Гипербилирубинемия Повышенное

признаки

Гемоглобинурия

содержание стеркобилиногена в кале и

Гемосидеринурия

уробилиногена в моче

Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической

крови, относятся к группе регенераторных анемий с нормобластическим типом

эритропоэза.

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие

группы:

1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз,

эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии

(связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов гликолиза -

пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов - дефицит

пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии - HbS, С, Д, Е и др. и

«количественные» гемоглобинопатии - талассемии).

Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой

группы является генетический дефект белковолипидной структуры мембраны

эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате

нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в

частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе

циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и в конечном счете разрушаются

макрофагами РЭС. Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием

является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), в основе

которого лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка

полосы 3, 4.2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов натрия.

Избыток натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им

характерную шаровидную форму (сфероцитоз). Утрата части клеточной оболочки

приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов

(микросфероцитоз). В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после двух-

трех последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты

подвергаются внутриклеточному гемолизу. Одной из причин укорочения

продолжительности жизни микросфероцитов (до 7-14 дней) служит также истощение их

ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы) в процессе удаления из клеток избытка

воды.

Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т.е.

болезнь проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Гемолитические кризы возникают

при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях. Центральное место

в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность

кожи и слизистых, спленомегалия (у 75-80% больных).

Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В

мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) -

носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При

недостатке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в

пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной

формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от

повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением

устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной

денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим

внутрисосудистым гемолизом клеток.

Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, из которых основными являются

европейская форма дефицита (активность фермента в пределах 90% от нормы),

африканская (10-15%) и средиземноморская (менее 1%). Дефицит Г-6-ФДГ наследуется

как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи с чем заболевают в основном мужчины.

Клинически носительство дефицита Г-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими

кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами:

хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при

употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне

заболевания вирусным гепатитом или гриппом. В период гемолитического криза у

больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза - повышение температуры

тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея.

Вследствие гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза

гемоглобина. «Качественные» гемоглобинопатии сопровождаются изменением первичной

структуры молекулы

гемоглобина, «количественные» гемоглобинопатии характеризуются нарушением

количественного соотношения HbA и HbF в крови из-за недостаточности образования

отдельных полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ,

наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в

человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм

гемоглобинопатий наибольшее значение в практическом отношении представляют

гемоглобиноз S (серповидноклеточная анемия) и талассемия.

Гемоглобиноз S. Заболевание возникает в связи с наследованием патологического

гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи

глобина замещена на гидрофобный валин. Это приводит к смене электрического заряда и

полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с

образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые

растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз.

Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень

«серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать

другие измененные и неизмененные эритроциты:, что сопровождается внутрисосудистым

гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя

продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает

17 дней.

Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования

серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких

температур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии. Вследствие компенсаторной

спленомегалии у ряда пациентов в силу неизвестных причин вероятна массивная секвестрация

эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального

исхода. У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку

серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных

плазмодиев, люди - носители аномального HbS - обладают резистентностью к малярии.

Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза

α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В за-

висимости от этого различают α-, β-, δ- и γ-талассемию. Чаще всего встречается

нарушение синтеза β-глобиновых цепей - β-талассемия. В этом случае содержание HbA1

(α2β2) уменьшается, а уровень HbF (α2γ2) и HbA2 (α2δ2), напротив, возрастает.

Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние α-

цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и

выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме

того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и

повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза

гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате

внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.

Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном

наследовании нарушения синтеза β-цепей - болезни Кули, проявляющейся физическим и

умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками

гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей

черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на

рентгенограмме - расширение костно-мозгового канала трубчатых костей, поперечная

исчерченность плоских костей черепа - игольчатый периостоз), язвами нижних

конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.

Приобретенные гемолитические анемии. Среди заболеваний этой группы выделяют

иммунные гемолитические анемии и анемии, связанные с воздействием прямых

гемолизинов и других повреждающих факторов.

Иммунные гемолитические анемии. Данные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате образования

аутоантител к поверхностным антигенам эритроцитов, что сопровождается

внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. Выработка антиэритроцитарных

аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны

эритроцитов в результате воздействия различных повреждающих факторов либо

обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе

патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической

толерантности. Считается, что это возникает лишь в случаях

воздействия малых доз толерогена и при дисфункции Т-клеток в условиях нормального

функционирования В-звена иммунитета. Антиэритроцитарные аутоантитела могут

уничтожающе действовать на эритроциты крови, эритронормобласты костного мозга и

даже на самые ранние клетки-предшественницы эритроцитов периферической крови. По

серологическому типу выделяют АИГА с неполными тепловыми агглютининами, с

тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами и двухфазными

гемолизинами (антителами типа Доната-Ландштейнера).

АИГА, вызываемые тепловыми аутоантителами, развиваются либо без видимых причин

(идиопатическая форма), либо на фоне различных заболеваний - лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптоматическая форма), а также при

приеме некоторых лекарств (пенициллин) в результате образования IgG (реже IgA и IgM) к эритроцитарному Rh-антигену с последующей деструкцией эритроцитов в селезенке

(внутриклеточный гемолиз).

Действие холодовых аутоантител проявляется при температуре ниже 32 °С. АИГА, вызываемые

холодовыми антителами, могут быть первичными и вторичными, развивающимися при

инфекциях (микоплазменная, цитомегаловирусная), коллагенозах (ревматоидный артрит), гемобластозах (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). В основе

патогенеза лежат активация комплемента IgM к I-антигену эритроцитов и внутрисосудистый лизис

эритроцитов в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (в пальцах стоп, кистей), где

температура ниже, чем в других участках тела. Период гемолитического криза характеризуется

синдромом Рейно - фазовыми изменениями кожных покровов пальцев рук и ног с

последовательным их побледнением, цианозом и гиперемией, обусловленными

приступообразным спазмом артерий и артериол в ответ на холодовое воздействие.

Примером АИГА с двухфазными антителами является пароксизмальная холодовая

гемоглобинурия, идипатическая и вторичная (при вирусных инфекциях, третичном

сифилисе). В основе развития анемии лежит двухфазная реакция с участием IgG к Р-

антигену эритроцитов (антител Доната-Ландштейнера). В первой фазе IgG при

охлаждении организма связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент, во второй

фазе (при 37 °С) происходит активация комплемента с индукцией внутрисосудистого

гемолиза. Гемолитический криз развивается через несколько часов

после переохлаждения при согревании больного и проявляется лихорадкой, ознобом, болями в животе и поясничной области, тошнотой, рвотой, потемнением (почернением) мочи.

Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии формируются в связи с

появлением на поверхности эритроцитов больного нового антигена (гаптена). Гаптенами

могут служить лекарственные препараты и вирусы.

Изоиммунные гемолитические анемии характеризуются тем, что антитела против

антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне. Примером

являются посттрансфузионные гемолитические анемии и гемолитическая болезнь

новорожденного.

Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) или эритробластоз плода развивается в

результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (D) (у Rh-

положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВ0

(у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0). Первая

беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает

нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с

выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh (D)-IgG), которые в период второй

беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают

гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза

плода. Основными симптомами ГБН являются желтуха, гепато- и спленомегалия, в тяжелых

случаях - отеки, асцит (из-за недостаточности кровообращения). Наиболее опасным симптомом

анемии служит «ядерная желтуха» с признаками поражения нервной системы вследствие

токсического действия непрямого билирубина, к которым относятся нистагм, судорожные

подергивания, крик высокой тональности. Встречаются случаи мертворождения.

Трансиммунные гемолитические анемии развиваются при проникновении в организм

новорожденного антиэритроцитарных антител матери, страдающей аутоиммунной

гемолитической анемией.

Анемии при действии прямых гемолизинов и других повреждающих факторов. Эта

группа анемий объединяет гемолитические состояния, при которых полноценные в

морфофункциональном отношении эритроциты разрушаются под действием

гемолитических

(фенилгидразин, свинец, бензол, мышьяковистый водород, анилиновые красители,

змеиный и грибной яды и др.), бактериальных (токсины гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), паразитарных (малярия, бабезиоз) и других факторов. Патогенез этих

анемий различен - разрушение мембраны эритроцитов, истощение их ферментных систем

и т.д.

14.2.2. Эритроцитозы

Под эритроцитозом понимают увеличение содержания эритроцитов в крови.

Выделяют две группы эритроцитозов: относительные (увеличение содержания

эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного

количества) и абсолютные (увеличение абсолютного количества эритроцитов в крови).

Относительные эритроцитозы имеют, как правило, преходящий характер. Они

подразделяются на:

• гемоконцентрационные - возникают при уменьшении объема плазмы (сгущении крови) вследствие дегидратации организма (при неукротимой рвоте, диарее, обильном

потоотделении, ожоговой болезни и др.);

• стресс-эритроцитозы - развиваются за счет «выброса» эритроцитов из органов-депо

(при стресс-реакции, в сосудисторефлекторную фазу компенсаторных реакций на фоне

острой кровопотери, при синдроме Гайсбека (или ложной полицитемии курильщиков), гипертензии и др.).

Абсолютные эритроцитозы обусловливаются увеличением эритропоэтической функции

костного мозга.

1. На фоне повышенной продукции эритропоэтина в организме:

• гипоксические - развиваются в результате повышенной продукции эритропоэтина

клетками юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на долговременную гипоксию: при

снижении парциального давления кислорода в воздухе (у людей, занимающихся

кессонными работами, при высокогорной болезни и др.), при заболеваниях органов

дыхания (бронхиальная астма, эмфизема, интерстициальная пневмония, диффузный

пневмосклероз и др.), патологии сердечно-сосудистой системы (пороки сердца,

гипертрофическая кардиомиопатия, геморрагическая телеангиэктазия и др.), локальной

ишемии почек (киста почек, гидронефроз, повреждение почечных сосудов и др.);

• опухолевые - развиваются за счет продукции эритропоэтина опухолевыми клетками: при

феохромоцитоме, гипернефроме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и др.

2. При нормальной продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата

почек - миелопролиферативные, возникающие при эритремии (или истинной

полицитемии) (см. раздел 14.3.6) за счет опухолевой гиперплазии эритроидного ростка

вследствие дефекта клетки-предшественницы миелопоэза.

К группе абсолютных эритроцитозов относятся также эндокринные эритроцитозы,

возникающие вследствие способности ряда гормонов оказывать прямое или

опосредованное (через усиление продукции эритропоэтина клетками

юкстагломерулярного аппарата почек) стимулирующее влияние на эритропоэз: при

тиреотоксикозе, синдроме Иценго-Кушинга, гиперальдостеронизме, гиперандрогенемии и

др.

Описаны наследственные (семейные) эритроцитозы.

14.3. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА

ЛЕЙКОЦИТОВ

Общее количество лейкоцитов в крови здорового взрослого человека в условиях покоя и

натощак колеблется от 4,0-109/л до 9Т09/л (4000-9000 в 1 мкл). Нарушения количественного

состава лейкоцитов в периферической крови могут носить реактивный (временный) характер

(лейкоцитозы, лейкемоидные реакции, лейкопении) и иметь опухолевую природу (лейкозы, лимфомы). В ряде случаев они сопровождаются изменением морфологических и функциональных

свойств лейкоцитов. В свою очередь, качественные дефекты лейкоцитов могут формироваться не

только на фоне изменений количества лейкоцитов, но и носить автономный характер. Их

идентификация имеет решающее значение в дифференциальной диагностике отдельных видов

патологии системы крови.

14.3.1. Патологические формы лейкоцитов

Патологические формы лейкоцитов подразделяют на регенеративные (обнаруживаемые

в норме только в костном мозгу) и дегенеративные (деструктивно измененные) формы

(табл. 14-7, рис.

14-9, 14-10, см. цв. вклейку). Дегенеративные изменения лейкоцитов могут быть

следствием прямого или опосредованного повреждающего воздействия болезнетворных

факторов на зрелые клетки крови, а также дизрегуляции кроветворной функции костного

мозга в результате патологии гемопоэтического микроокружения и ранних клеток-

предшественниц гемопоэза. Признаки дегенерации в лейкоцитах могут обнаруживаться

при инфекциях, воспалении, в условиях экзогенной и эндогенной интоксикации, при

ожогах, действии ионизирующего излучения, недостаточности витамина В12 и фолиевой

кислоты, агранулоцитозе, лейкемоидных реакциях, лейкозах, миелодиспластическом

синдроме, на фоне терапии цитостатическими препаратами, глюкокортикоидами и др.

Таблица 14-7. Виды дегенеративных изменений лейкоцитов

Вариант

патологических

Морфологическая характеристика

изменений лейкоцитов

Уменьшение размеров (микроформы) и увеличение размеров

Анизоцитоз

клеток (макрополициты - гигантские лейкоциты)

Патология ядра:

Увеличение числа сегментов в ядрах нейтрофильных

гиперсегментация

гранулоцитов (свыше 5 при норме 2-5), эозинофилов (свыше 3

при норме 2-3)

Нарушение сегментации ядра зрелых гранулоцитов -

уменьшение количества сегментов или полное отсутствие

гипосегментация

сегментации (ядра округлые или в форме эллипса, боба,

земляного ореха, гимнастической гири, пенсне)

пикноз Уплотнение хроматина

Распад ядра на отдельные части, исчезновение

рексис

межсегментарных «нитей» в зрелых гранулоцитах

фрагментация

Образование фрагментов ядерного хроматина (микроядер)

лизис

Растворение ядерной оболочки

хроматинолиз

Разжижение хроматина

вакуолизация

Бесцветные пятна («дырки») в хроматине

голые ядра лимфоцитов Лимфоциты без цитоплазмы

Окончание табл. 14-7

формы Риддера

Двуядерные лимфоциты

тени Боткина-

Раздавленные ядра лимфоцитов

Гумпрехта

Патология

цитоплазмы:

«истощение»

Дефицит или отсутствие специфических гранул

зернистости

токсогенная

Крупные грубые базофильные гранулы

зернистость

азурофильная

Множественные, перекрывающие ядра клеток или единичные

зернистость

крупные азурофильные гранулы в цитоплазме зрелых лейкоцитов

вакуолизация

Бесцветные пятна («дырки») в цитоплазме

тельца Князькова- Округлые или овальные аморфные включения голубого цвета

Деле

палочки Ауэра

Палочки вишневого цвета (слипшаяся азурофильная зернистость)

Кроме того, дефекты: морфологии лейкоцитов могут иметь наследственную природу.

Примером является аутосомно-доминантная аномалия Пельгера-Хюэта,

характеризующаяся гипосегментацией ядер нейтрофилов вследствие дефекта

генетического контроля постмитотической стадии созревания гранулоцитов с

формированием псевдомиелоцитов (нейтрофилов с округлыми крупноглыбчатыми,

пикнотичными ядрами), клеток с ядрами в форме «гири», «пенсне», «палочки»,

двусегментированных клеток. К наследственным сочетанным дефектам морфологии,

функции и количества лейкоцитов относится аутосомно-рецессивный синдром Чедиака-

Хигаси. При этом заболевании в крови на ранних стадиях отмечается нейтропения, в

последующем - панцитопения. В нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, лимфоцитах

обнаруживаются гигантские гранулы (диаметром более 5 мкм), проявляющие

положительную реакцию на пероксидазу и обусловливающие нарушение хемотаксиса и

микробицидной функции клеток. Имеет место также дефект плотных гранул в

тромбоцитах. В костном мозгу - признаки гиперплазии гранулоцитарного ростка.

14.3.2. Функциональные дефекты лейкоцитов

Нарушения функциональных свойств лейкоцитов могут быть наследственными и

приобретенными. Они связаны, главным об-

Рис. 14-11.

Патогенетические факторы дисфункции нейтрофилов

разом, с дефектами нейтрофильных гранулоцитов вследствие нарушения их маргинации, адгезии, миграции и микробицидных свойств (рис. 14-11).

14.3.3. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз - увеличение общего количества лейкоцитов (более 9,0-109/л) или числа

их отдельных морфологических форм. Лейкоцитоз носит временный характер и

исчезает вместе с причиной,

его обусловившей; это не самостоятельное заболевание, а реакция крови на

соответствующие этиологические факторы. В зависимости от природы этих факторов

различают физиологические и патологические лейкоцитозы.

К физиологическим лейкоцитозам относят алиментарный (пищеварительный), развивающийся через 2-3 ч после приема пищи; миогенный - при мышечном напряжении; эмоциональный - вследствие психического возбуждения, а также лейкоцитоз

новорожденных (в течение первых двух дней жизни), беременных (развивающийся с 5-6-

го мес беременности) и рожениц (отмечающийся ко второй неделе после родов).

Кратковременный физиологический лейкоцитоз имеет перераспределительный характер и

связан с мобилизацией в кровяное русло резерва зрелых лейкоцитов из органов-депо; длительный (новорожденных, беременных) - обусловлен активацией процессов

образования лейкоцитов в костном мозгу.

Среди патологических лейкоцитозов различают: инфекционный - при пневмонии, менингите, скарлатине и ряде других инфекционных заболеваний; воспалительный

(особенно при гнойных воспалительных процессах) - при различного рода травмах:

повреждении электрическим током, действии высокой и низкой температуры и т.д.;

токсогенный - при действии вредных веществ как экзогенного (бензол, мышьяковистый

водород, анилин и др.), так и эндогенного происхождения (при уремии, диабетической

коме); постгеморрагический - наступающий после острых кровопотерь;

новообразовательный - при распаде опухолей; лейкемический - при острых и хронических

лейкозах. Механизм их возникновения связан с повышением лейкопоэтической функции

костного мозга, и лишь один вид патологического лейкоцитоза - центрогенный (при

шоковых состояниях, эпилепсии, агонии; послеоперационный) имеет перераспределительный

характер.

В зависимости от увеличения содержания тех или иных видов лейкоцитов в крови

различают нейтрофильный лейкоцитоз, эозинофилию, базофилию, лимфоцитоз и

моноцитоз.

Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия) - увеличение содержания нейтрофилов

свыше 70% в гемограмме. Отмечается при острых инфекционных заболеваниях, гнойных

воспалительных процессах, инфаркте миокарда, укусах ядовитых насекомых, после

острой кровопотери, а также при алиментарном и эмоциональном физиологических

лейкоцитозах. Важное практическое значение имеет определение степени ядерного

сдвига в лейкоцитарной фор-

муле. По этому признаку различают шесть видов нейтрофильного лейкоцитоза (табл. 14-8):

1) без ядерного сдвига - при острой кровопотере, стрессреакции;

2) с гипорегенеративным ядерным сдвигом влево - при легком течении ряда инфекций и

воспалений;

3) с регенеративным ядерным сдвигом влево - при гнойносептических процессах;

4) с гиперрегенеративным ядерным сдвигом влево - признак неблагоприятного течения

инфекционных и гнойно-септических заболеваний;

5) с дегенеративным ядерным сдвигом влево - показатель угнетения функциональной

активности костного мозга, может иметь место при тяжелом течении инфекционных

заболеваний, при эндогенной интоксикации и т.д.;

6) с дегенеративным ядерным сдвигом вправо - при лучевой болезни, злокачественной

анемии Аддисона-Бирмера; в ряде случаев у практически здоровых людей.

Таблица 14-8. Классификация нейтрофилий в зависимости от характера и

степени ядерного сдвига

Варианты нейтрофилии Характеристика

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

Без сдвига

ядерных форм клеток (>65%)

Со сдвигом влево:

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

гипорегенераторным ядерных (>65%) и палочкоядерных (>5%) форм клеток

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

регенераторным

ядерных (>65%), палочкоядерных (>5%) форм клеток и

метамиелоцитов (>0,5%)

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

ядерных (>65%), палочкоядерных (>5%) форм клеток,

гиперрегенераторнымметамиелоцитов (>0,5%) и более молодых клеток (миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов). Анэозинофилия

Окончание табл. 14-8

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

ядерных (>65%) и палочкоядерных (>5%) форм клеток, появление в

дегенеративным крови нейтрофилов с признаками дегенерации (вакуолизация ядра и

цитоплазмы, токсогенная зернистость, кариорексис и др.)

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

Со сдвигом

ядерных форм клеток (>65%) на фоне повышенного (>5%) содержания в

вправо

крови гиперсегментно-ядерных нейтрофилов (более 5 ядерных

сегментов)

Эозинофилия - увеличение содержания эозинофилов свыше 5% в гемограмме. По

современным представлениям эозинофилия является своеобразной реакцией организма на

чужеродные белки, гистамин, инвазию паразитами и связана с антитоксической,

антигистаминной (посредством гистаминазы - фермента гранул эозинофилов),

фагоцитарной (фагоцитоз иммунных комплексов) и противогельминтной (экзоцитоз

личинок, разрушение миелина нервных волокон паразитов) функцией эозинофилов.

Развитие эозинофилии имеет место при различных аллергических заболеваниях и

синдромах (бронхиальная астма, отек Квинке, крапивница и др.); при паразитарных

заболеваниях (описторхоз, аскаридоз, лямблиоз и др.), некоторых кожных болезнях

(псориаз, экзема), коллагенозах (ревматизм, дерматомиозит), гемобластозах (хронический

миелолейкоз, лимфогранулематоз), некоторых эндокринопатиях (гипофизарная кахексия, микседема и др.), ряде инфекционных заболеваний (скарлатина, сифилис, туберкулез), при применении некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и

др.); описаны также наследственные формы эозинофилии.

Базофилия (более 1% базофилов в гемограмме) - редкая форма лейкоцитоза,

встречающаяся при анафилактических и реагиновых аллергических реакциях

(крапивница, отек Квинке, пищевая и лекарственная аллергия и др.), что обусловливается

способностью базофилов фиксировать IgE и IgG, высвобождать медиаторы гранул

(факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, гепарин, гистамин, серотонин и др.).

Базофилия обнаруживается также при

вакцинации, гемолитических анемиях, гемофилии, эндокринопатиях (сахарный диабет, микседема и др.), хроническом миелолейкозе.

Лимфоцитоз - увеличение содержания лимфоцитов свыше 45% в гемограмме.

Физиологический лимфоцитоз характерен для детей первых 10 лет жизни, а также

отмечается у вегетарианцев и после физических нагрузок (миогенный). В условиях

патологии лимфоцитоз развивается при ряде инфекционных заболеваний (брюшной тиф, свинка, коклюш, малярия, бруцеллез, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, сифилис и

др.), что связано с формированием противоинфекционного иммунитета, а также при

алиментарной дистрофии, бронхиальной астме и некоторых эндокринных расстройствах

(евнухоидизм, микседема, акромегалия).

Моноцитоз - увеличение содержания моноцитов свыше 9% в гемограмме.

Обнаруживается при персистентных бактериальных и вирусных инфекциях (туберкулез, инфекционный мононуклеоз, корь, краснуха и др.), воспалительных заболеваниях

(неспецифический язвенный колит, спру, коллагенозах и др.), гемобластозах, раке

молочной железы и яичников, после спленэктомии и др.

14.3.4. Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции - патологические реакции системы крови,

характеризующиеся изменениями в периферической крови (увеличением общего

количества лейкоцитов до 30-109/л и выше, появлением незрелых форм лейкоцитов), сходными с таковыми при лейкозах и исчезающими после купирования вызвавшего

их первичного процесса. При этом клеточный состав костного мозга (в отличие от лейкозов) остается нормальным. Выделяют две большие группы лейкемоидных реакций: миелоидного и

лимфатического (моноцитарно-лимфатического) типов (см. табл. 14-9). В свою очередь, лейкемоидные реакции миелоидного типа подразделяют на нейтрофильные лейкемоидные

реакции (при инфекционновоспалительных заболеваниях, интоксикациях, опухолях) и так

называемые большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических

заболеваниях, коллагенозах и др.). Среди лейкемоидных реакций моноцитарно-лимфатического

типа наиболее важной в практическом отношении является лейкемоидная реакция с картиной

острого лимфобластного лейкоза при инфекционном мононуклеозе, при которой в

периферической

крови обнаруживаются «атипичные мононуклеары» - трансформированные вирусом

Эпштейна-Барр или другими инфекционными возбудителями (вирус простого герпеса,

цитомегаловирус, Toxoplasma gondii и др.) мононуклеарные лейкоциты (лимфоциты, моноциты), сходные по морфологии с бластными клетками.

14.3.5. Лейкопении

Лейкопения - уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4,0-109/л. Наиболее

часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов

(нейтропения). Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулематозе,

пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко является

причиной лейкопении. Моноцитопения, эозинопения, хотя и имеют существенное

диагностическое значение, но не отражаются на общем количестве лейкоцитов.

В основе патогенеза лейкопении (нейтропении) лежат три механизма: 1) угнетение

лейкопоэтической функции костного мозга; 2) повышенное разрушение нейтрофилов; 3) перераспределение нейтрофилов.

Нейтропении, обусловленные угнетением лейкопоэтической функции костного

мозга. Развитие их в основном связано:

1) с нарушением пролиферации и дифференцировки стволовых гемопоэтических клеток

при «внутреннем» дефекте клетокпредшественниц грануломоноцитопоэза - потере

способности их к дифференцировке в клетки нейтрофильного ряда при сохраняющейся

способности к нормальной дифференцировке в эозинофильные, базофильные и

моноцитарные клетки, при дефиците веществ, необходимых для деления и созревания

кроветворных клеток (белки, аминокислоты, витамины В12, фолиевая кислота и др.), а

также вследствие аутоиммунных механизмов, связанных с образованием антиКОЕ-ГМ

антител и аутореактивных Т-лимфоцитов;

2) с разрушением клеток-предшественниц нейтрофилов в костном мозгу при действии

токсических веществ и лекарственных препаратов;

3) с патологией гемопоэзиндуцирующего микроокружения, в том числе в случаях

выпадения стимулирующей дифференцировку стволовых клеток функции Т-лимфоцитов

(при аплазии тимуса), гипосекреции клетками ГИМ факторов роста (ГМ-КСФ, Г-КСФ, IL-3, М-КСФ и др.;

4) с уменьшением площади гранулоцитопоэза в результате замещения кроветворной ткани

костного мозга опухолевой (при лейкозах и карцинозах - метастазах рака в костный мозг), фиброзной, костной, жировой тканью.

Кроме того, формирование данного рода нейтропений может быть обусловлено

наследственным дефектом механизма обратной связи, контролирующего процесс

образования, созревания нейтрофилов в костном мозгу и их элиминацию на периферию.

Нейтропении, обусловленные повышением разрушения нейтрофилов. Разрушение

нейтрофилов в крови может происходить под влиянием антител типа лейкоагглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы), при

действии некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенами-гаптенами

(сульфаниламиды, амидопирин и др.), токсических факторов инфекционного

происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные

процессы), при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества

циркулирующих иммунных комплексов в крови (аутоиммунные заболевания, лимфомы,

опухоли, лейкозы и др.). Причиной наследственных нейтропений этой группы может быть

преждевременная гибель клеток вследствие цитогенетической аномалии (тетраплоидия).

Наряду с этим нейтропения может развиваться вследствие повышенного разрушения

циркулирующих нейтрофилов в селезенке при заболеваниях, сопровождающихся

гиперспленизмом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитическая анемия, болезнь Фелти и

др.).

Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофилов, носит временный характер

и, как правило, сменяется лейкоцитозом. Ее формирование отмечается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скопления клеток в расширенных

капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник). Перераспределительная нейтропения

может обусловливаться также избыточной адгезией нейтрофилов на эндотелиоцитах вследствие

активацииэндотелия с последующей миграцией гранулоцитов в ткани под влиянием IL-8. Данный

механизм лежит в основе хронической идиопатической нейтропении, характеризующейся

повышенным содержанием IL-8 и растворимых лейкоцитарных адгезивных молекул к эндотелию

(sELAM, sICAM, sVCAM) в сыворотке крови.

Таблица 14-9. Варианты лейкемоидных реакций и их характеристика

Вариант ЛР

Причины развития

Картина крови

1. Миелоидного типа

Нейтрофильные:

«Выход» из иммунного

Появление большого числа

Псевдобластная

агранулоцитоза Первичный

бластоподобных клеток

туберкулез

Тяжелые токсикоинфекции

(дифтерия, столбняк

Появление большого числа

Промиелоцитарная

типичных промиелоцитов

и др.)

Сепсис

Инфекции (бактериальные,

вирусные, грибковые)

Воспаление (хронические

Нейтрофилия с

васкулиты, дерматиты, подагра,

гиперрегенераторным ядерным

С картиной

миозиты и др.)

сдвигом влево при нормальном

содержании эозинофилов и

хронического

Интоксикация (при эндокринных базофилов, дегенеративные

расстройствах, нарушениях

изменения нейтрофилов

миелолейкоза

метаболизма, уремии,

(токсогенная зернистость,

отравлениях) Злокачественные

кариопикноз)

новообразования (рак молочной

железы, почек, печени, легких)

Лимфогранулематоз

Паразитозы (филяриоз, лямблиоз,

описторхоз и ДР-)

Большая

Аллергические заболевания

(бронхиальная астма,

Увеличение числа эозинофилов

эозинофилия

аллергический ринит,

(>15%) и изменение их морфологии

лекарственная аллергия при

(вакуолизация ядра, цитоплазмы)

крови

приеме антибиотиков,

сульфаниламидов,

ацетилсалициловой кислоты)

Продолжение табл. 14-9

Коллагенозы (ревматоидный артрит,

узелковый периартериит, системная

склеродермия, системная красная волчанка)

Пристеночный фибропластический

эндокардит (эндокардит Леффлера)

Иммунодефицитные синдромы (синдром

Вискотта-Олдрича, дефицит IgA)

Злокачественные новообразования (рак

щитовидной железы, желудка,

гипернефроидный рак почки,

лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина,

хронический миелолейкоз) Выделяют также

идиопатические и наследственные формы

2. Моноцитарно-лимфатического типа

С картиной

ОКЛ - 20-109/л и более,

острого

увеличение числа

Инфекционный мононуклеоз (болезнь

лимфоцитов и

лимфобластного Филатова)

моноцитов, «атипичных

мононуклеаров» (>10%),

лейкоза

нейтропения

Энтеровирусная инфекция, вызванная

вирусом Коксаки

Болезнь кошачьих царапин

ОКЛ - 15-100? 109/л и

Острый

более, лимфоцитоз

инфекционный

Бактериальные инфекции (коклюш,

(>60%) без изменений

лимфоцитоз

иерсиниоз,

морфологии клеток,

моноцитоз

туберкулез и др.)

Протозойная инвазия (токсоплазмоз, малярия)

Окончание табл. 14-9

Сердечно-сосудистая патология

(кардиоваскулярный коллапс, острая сердечная

недостаточность, инфаркт миокарда,

септический шок и др.)

Реакции гиперчувствительности немедленного Кратковременный

Стресс-лимфоцитозтипа

лимфоцитоз до 5-109/л

и более

Хирургические вмешательства

Травмы

Эпилепсия

Персистирующий Ревматоидный артрит

Длительный

лимфоцитоз

лимфоцитоз до 3,8-

Злокачественные новообразования (тимома)

Хронические воспалительные заболевания

(саркоидоз, гранулематоз Вегнера и др.)

109/л и более

Реакции гиперчувствительности замедленного

типа

Гипоспленизм Курение

Инфекционно-воспалительные заболевания

(туберкулез, хронический пиелонефрит,

Реактивный

саркоидоз, спру)

Увеличение числа

моноцитоз

Злокачественные новообразования (рак

моноцитов (>0,8-109/л)

молочной железы и яичников,

лимфогранулематоз, миеломная болезнь)

Примечание. ОКЛ - общее количество лейкоцитов.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным

или почти полным отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в крови. Условно за

агранулоцитоз принимают состояние, при котором уровень гранулоцитов ниже 0,75-109/л

и/или общее количество лейкоцитов менее 1-109/л. Иногда этим термином обозначают

тяжелую нейтропению.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов

(цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства,

сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиологические

факторы, приводящие к возникновению тяжелой гранулоцитопении, остаются

неустановленными («генуинные», или идиопатические агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы подразделяют на миелотоксический и иммунный

(см. табл. 14-10). В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее

действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на

пролиферативную активность гранулоцитарных элементов костного мозга, вследствие

чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; возможность возникновения тяжелой

гранулоцитопении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата.

Миелотоксический агранулоцитоз обычно сочетается с анемией и тромбоцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунный (гаптеновых) агранулоцитозов имеет

появление в организме антител (агглютинины, лизины и т.д.), действие которых

направлено против собственных гранулоцитов периферической крови или их клеток-

предшественниц в костном мозгу. Считается, что медикаментозные препараты выступают

в роли гаптенов, образующих комплексные соединения с белками плазмы и мембран

лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген)

антитела, фиксируясь на поверхности клеток, вызывают их разрушение. Как правило, при

иммунном агранулоцитозе снижается содержание только лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением агранулоцитоза независимо от причин и

механизмов его развития является язвеннонекротическая ангина (angina agranulocytotica), развивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма

(снижения резистентности к бактериальной флоре).

14.3.6. Лейкозы

Одной из наиболее опасных для жизни человека патологий системы крови являются

лейкозы, относящиеся к группе гемобластозов - злокачественных новообразований

кроветворной (миелоидной и лимфоидной) ткани. В отличие от лейкоцитозов,

лейкемоидных реакций и лейкопений лейкоз является не реактивным состоянием, а

болезнью системы крови.

Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе

развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов

их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического

кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом

утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную

продукцию, характеризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой

природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих

лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая

и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие

этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят

ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в

развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной

иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и

тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов

доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в

течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать

лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение

заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у

больных, леченных

большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных

новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших

облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых

лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования

лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен

и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами

триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не

доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания

лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с

бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной

промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза

у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими

препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К

лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием

радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно

доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени

выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные

виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-

содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом

спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов.

Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в

период вскармливания грудью.

Таблица 14-10. Дифференциальные критерии лекарственных агранулоцитозов

Вид агранулоцитоза

Критерии

миелотоксический

иммунный

Вследствие

Вследствие прямого

Вследствие иммунного

иммунного

повреждения

разрушения

Патогенез

разрушения

клетокпредшественниц

клетокпредшественниц

циркулирующих

гемопоэза

гранулоцитопоэза

нейтрофилов

Начало

Постепенное

Острое

Постепенное

Лихорадка,

Лихорадка, озноб, крапивница, отек Квинке,

язвеннонекротическое изъязвление слизистых оболочек

поражение слизистых

Клинические

ротоглотки, верхних дыхательных путей,

оболочек ротоглотки и

проявления

желудочно-кишечного тракта, увеличение

желудочнокишечного

размеров лимфоузлов, печени и селезенки,

тракта, некротическая

грибковые инфекции

энтеропатия

Связь с дозой

Присутствует

Отсутствует

медикамента

Снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения до (0,2-0,1)-

Количество

109/л, моноцитоз, лимфоцитоз,

лейкоцитов

увеличение числа плазматических клеток (только при иммунном

агранулоцитозе)

Количество

Снижено

В норме

тромбоцитов

Анемия

Определяется

Не определяется

Картина костного Тотальное угнетение

Гиперплазия

Гипоплазия

мозга

гемопоэза

гранулоцитарного гранулоцитарного

ростка

ростка

АнтилейкоцитарныеОтсутствуют

Присутствуют

антитела

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами,

указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.

Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии

лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся

спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых

хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.).

Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения

лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц

гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей

радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход

кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с

активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон

опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки

(моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В

моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе

развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения

составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их

генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом,

анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние

(феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов

опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под

воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания,

«отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль

превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития

лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в

органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного

кроветворения (табл. 14-11).

Таблица 14-11. Основные стадии патогенеза лейкозов

Стадия Характеристика

Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на

стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую

Инициация

трансформацию в результате мутационного превращения

протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов

Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии

Промоция

промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по

фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)

«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением

Инфильтрация

нормального гемопоэза

Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по

фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор

Прогрессия

наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению»

заболевания

Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга

за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и

Метастазированиеэкстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и

пролиферации в различных тканях и органах

О клоновой природе лейкозов свидетельствуют возможность перевивки лейкоза мышам

путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при

парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия

Вальденстрема и др.); однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности

иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие

специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (транслокации, делеции).

Частным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение в

80-90% случаев хронического миелолейкоза аномальной филадельфийской (Ph')

хромосомы (рис. 14-12) в миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и

мегакариоцитарный ростки. Этот факт служит неоспоримым доказательством

происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона,

родоначальницей которого является

Рис. 14-12.

Аномальная Ph'-хромосома в клетке больного хроническим миелолейкозом

плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются следующими клиническими

синдромами: анемическим (головокружение, слабость, повышенная утомляемость,

одышка и т.д.), геморрагическим (кровотечения из десен, носа, кишечника, кровоизлияния

в жизненно важные органы), инфекционным (рецидивирующие инфекции вследствие

угнетения фагоцитоза, микробицидной функции лейкоцитов, синтеза антител и т.д.),

интоксикационным (тошнота, рвота, снижение аппетита, уменьшение массы тела и т.д.) и

гиперпластическим (увеличение размеров и нарушение функции различных органов)

(табл. 14-12).

Таблица 14-12. Патогенез основных клинических синдромов лейкозов

Причинами

смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация,

поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные

кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные

осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава

периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу лейкозы подразделяют на острые и хронические.

Острый лейкоз - это опухоль, исходящая из костного мозга, с полной утратой

способности кроветворных клеток к дифференцировке на

уровне клеток IV класса - бластов, составляющих морфологический субстрат опухоли.

Гематологическая картина острого лейкоза характеризуется появлением большого числа

бластных клеток в крови (до нескольких десятков процентов) и так называемым

лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), проявляющимся наличием бластных и (в

небольшом количестве) зрелых клеток в крови при практически полном отсутствии их

промежуточных форм.

Хронический лейкоз - опухоль, исходящая из костного мозга, с частичной задержкой

способности кроветворных клеток к дифференцировке. При хронических лейкозах

клетки сохраняют способность к дифференцировке до стадии созревающих или зрелых

клеток, т.е. морфологическим субстратом опухоли являются клетки V и VI классов.

Диагностика лейкозов требует комплексного подхода. Она основывается прежде всего на

анализе мазков периферической крови и костного мозга. Для дифференциальной

диагностики отдельных форм и цитологических вариантов острых и хронических

лейкозов применяют цитохимические, цитологические, иммунологические,

цитогенетические и молекулярно-генетические методы.

Острые лейкозы. Острые лейкозы характеризуются высокой скоростью развития

опухолевого процесса, что при отсутствии необходимого лечения быстро приводит к

гибели больного. Выделяют следующие стадии клинического течения острых лейкозов: первая атака, развернутая стадия, терминальная стадия или выздоровление.

Стадия первой атаки охватывает период времени от проявления первых клинико-

гематологических симптомов заболевания, установления диагноза и начала лечения до

получения эффекта от проводимой терапии. Критерием лабораторной диагностики острых

лейкозов служит наличие в костном мозгу свыше 30% бластных клеток.

В зависимости от содержания бластных клеток в периферической крови острые лейкозы

подразделяются на:

• алейкемические - бластные клетки в крови отсутствуют;

• сублейкемические - бластные клетки в крови обнаруживаются в небольшом количестве

(3-5%);

• лейкемические - бласты составляют основную массу клеток крови.

Общее количество лейкоцитов (ОКЛ) в периферической крови при острых лейкозах

может быть различным:

• при алейкемическом варианте - менее 6-109/л;

• при сублейкемическом варианте - (6-60)-109/л;

• при лейкемическом варианте - более 60-109/л.

Уже на ранних стадиях болезни отмечаются нормохромная анемия и тромбоцитопения, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие

лейкемической трансформации кроветворения.

Развернутая стадия острого лейкоза (стадия развернутых клинических проявлений)

характеризуется чередованием ремиссий и рецидивов.

Ремиссия - исчезновение проявлений патологического процесса под влиянием

цитостатической терапии. Различают полную и неполную ремиссию.

Полная ремиссия характеризуется нормализацией клинических показателей, картины

периферической крови и костного мозга в течение не менее 1 месяца.

Клинико-лабораторные критерии полной ремиссии:

• костно-мозговой - содержание в костном мозгу не более 5% бластных клеток и не более

30% лимфоцитов при нормальной его общей клеточности;

• кровяной - отсутствие бластов в периферической крови, количество гранулоцитов более

1,5-109/л, количество тромбоцитов более 100-109/л, содержание гемоглобина более 100 г/л;

• клинический - исчезновение патологических симптомов;

• субъективный - отсутствие жалоб.

Неполная ремиссия - состояние, при котором нормализуются клинические показатели и

гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняются бластные клетки в количестве не

более 20%.

Рецидив проявляется возвратом активной стадии заболевания после ремиссии. Рецидив

может быть:

костно-мозговым, который подразделяется на:

а) алейкемический - характеризуется обнаружением бластов в костном мозгу (свыше 20%) при отсутствии их в периферической крови;

б) лейкемический - характеризуется обнаружением бластов не только в костном мозгу (свыше

20%), но и в периферической крови;

внекостно-мозговым (местным) - присутствие лейкемических инфильтратов вне

костного мозга (в лимфоузлах, селезенке, лейкемидах кожи и др.).

Терминальная стадия острого лейкоза представляет собой завершающий этап опухолевой

прогрессии при полном истощении нормального кроветворения и резистентности к

цитостатической терапии. Причиной гибели пациентов чаще всего являются

инфекционно-воспалительные осложнения (перитонит, пневмония, сепсис и др.),

кровотечения, кровоизлияния во внутренние органы.

Под выздоровлением подразумевают полную ремиссию, сохраняющуюся в течение 5 лет

и более.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого

лейкоза морфологически трудноразличимы. Для определения линейной принадлежности

и степени зрелости бластных клеток с целью дифференциальной диагностики отдельных

форм и цитологических вариантов острых лейкозов применяются цитохимическое

исследование и метод идентификации поверхностных, цитоплазматических и ядерных

антигенов (т.е. иммунофенотипа) бластных клеток костного мозга и крови. В качестве

базисных цитохимических методов диагностики острых лейкозов проводят определение в

бластах содержания и характера распределения липидов, гликогена, кислых

сульфатированных мукополисахаридов, активности миелопероксидазы, кислой

фосфатазы, неспецифической эстеразы (α-нафтилацетатэстеразы), хлорацетатэстеразы

(табл. 14-13).

В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была создана Франко-американо-

британская классификация острых лейкозов, базирующаяся на цитоморфологических признаках

бластных клеток - ФАБ-классификация, получившая наиболее широкое применение в практике.

Согласно цитоморфологической ФАБклассификации, острые лейкозы подразделяют на две группы

- миелоидные и лимфобластные лейкозы, в структуре которых выделены следующие

цитологические варианты:

1. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ)

М0 - острый миелобластный лейкоз с минимальными признаками дифференцировки

М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания М2 - острый

миелобластный лейкоз с признаками вызревания М3 - гипергранулярный острый

промиелоцитарный лейкоз М3v - микрогранулярный острый промиелоцитарный лейкоз

М4 - острый миеломонобластный лейкоз М5а - острый монобластный лейкоз без

признаков вызревания М5b - острый монобластный лейкоз с признаками вызревания М6 -

острый эритробластный лейкоз (эритролейкоз) М7 - острый мегакариобластный лейкоз

2. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) L1 - микролимфобластный ОЛЛ

L2 - ОЛЛ с типичными бластами L3 - макролимфобластный ОЛЛ

Таблица 14-13. Цитохимические особенности бластных клеток при острых лейкозах

различного происхождения

Окончание

табл. 14-13

Примечание.

МПО - миелопероксидаза; -НАЭ--нафтилацетатэстераза; ХАЭ - хлорацетатэстераза; КСМ

- кислые

сульфатированные мукополисахариды; «-» - отрицательная реакция; «+» - положительная

реакция в единичных клетках; «+» - слабая реакция; «++» - умеренная реакция; «+++» -

интенсивная реакция.

Выделенные нозологические формы острых лейкозов различаются по клиническим

признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную

терапию. У взрослых больных чаще встречаются миелобластный и лимфобластный, у

детей - лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза.

Острый недифференцированный лейкоз, вариант М0. Морфологический субстрат опухоли

представлен клетками II-III классов по современной схеме кроветворения, которые

морфологически напоминают лимфобласты, но отличаются цитохимической интактностью (см.

табл. 14-13). Из хромосомных аномалий для МО типичны моносомия 7, трисомия 4, 8, 13.

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клетки-

предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток

гранулоцитарного ряда - миелобластов. Выделяют 2 варианта ОМЛ - М1 и М2, для

которых свойственны транслокации хромосом соответственно t(9;22) и t(8;21). В костном

мозгу и крови у больных ОМЛ обнаруживаются многочисленные миелобласты средних

размеров с узким ободком незернистой цитоплазмы и крупные миелобласты с обширной

(иногда вакуолизированной) цитоплазмой с азурофильными гранулами и 1-2 палочками

Ауэра (они могут определяться в более зрелых клетках гранулоцитарного ряда). Для

зрелых нейтрофилов характерна гиперили гипосегментация ядер, «истощение»

цитоплазматической зернистости.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Для лейкозных клеток при этой форме острого

лейкоза характерны транслокации хромосом: t(15;17), t(5;17), t(11;17). Атипичные

промиелоциты содержат большое количество крупных (при гипергранулярном варианте -

М3) или мелких (при микрогранулярном варианте - M3v) гранул и палочки Ауэра

(нередко их 1О-2О и более). При слиянии палочек Ауэра образуются «faggot cells» -

клетки с «пучком прутьев». Ядра атипичных промиелоцитов имеют рыхлую структуру

хроматина, неправильную форму со смазанными контурами (иногда их форма

неразличима из-за обилия гранул в цитоплазме).

Острый монобластный лейкоз. Существует два его варианта - без признаков вызревания

клеток (М5а) и с признаками вызревания клеток (М5Ь), при которых обнаруживаются

транслокационные перестройки хромосом t(9;11) и t(4;11). При М5а субстрат опухоли

составляют монобласты крупных размеров с обширной

серо-голубой цитоплазмой, скудной азурофильной зернистостью и вакуолизацией. При М5b преобладающим типом клеток в костном мозгу и крови являются промоноциты (количество

монобластов не превышает 10-15%).

Острый миеломонобластный лейкоз или вариант М4 острого лейкоза. В его основе лежат

перестройки хромосомы 16: inv (16), t(16;16), t (8;16). Для М4 характерно присутствие в

костном мозгу одновременно двух типов атипичных бластов - миелобластов и

монобластов. В крови могут обнаруживаться также промоноциты.

Острый эритробластный лейкоз или М6. Наиболее частой цитогенетической аномалией

при М6 является делеция длинного плеча хромосомы 5 или 7. Субстрат опухоли

составляют клетки эритроидного ряда: эритронормобласты, гигантские, многоядерные

эритрокариоциты с мегалобластическим оттенком, мегалобласты, аномальные

эритроидные клетки с вакуолизированной и отростчатой цитоплазмой, с кариорексисом. В

крови отмечаются выраженный анизо- и пойкилоцитоз, гиперхромия эритроцитов,

появление в кровотоке эритроцитов с базофильной зернистостью, кольцами Кабо,

эритробластов, полихроматофильных и оксифильных эритронормобластов.

Острый мегакариобластный лейкоз, вариант М7. Характерными цитогенетическими

признаками М7 являются inv (3), t(3;3), t(1;22). В костном мозгу и крови выявляются

мегакариобласты и их осколки. В крови обнаруживается тромбоцитоз (более 1000-109/л).

Тромбоциты имеют гигантские размеры, могут склеиваться в «кучки», имеется

качественный дефект клеток - «серые» тромбоциты (в результате дефекта α-гранул).

Острый лимфобластный лейкоз. Это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы

лимфопоэза. В костном мозгу при ОЛЛ выявляется тотальная лимфобластная метаплазия.

Картина периферической крови при ОЛЛ характеризуется присутствием бластных клеток.

Согласно ФАБ-классификации, в зависимости от цитоморфологических признаков

лимфоидных клеток выделяют три цитологических варианта ОЛЛ: L1

(микролимфобластный), представленный однородной популяцией клеток малых размеров; L2 (с типичными бластами), характеризующийся неоднородностью клеток, среди которых

преобладают крупные клетки, реже выявляются клетки средних и малых размеров; L3

(макролимфобластный), при котором обнаруживаются клетки только крупных размеров.

В 1995 г. Европейской группой по иммунологической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterization of leukemias, EGIL) была предложена

классификация острых лимфобластных лейкозов по иммунологическому принципу. В

соответствии с EGIL-классификацией их подразделяют на Т- и В-линейные лейкозы (табл.

14-14).

Таблица 14-14. EGIL-классификация острых лимфобластных лейкозов

(ОЛЛ)

Хронически

е лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно

представить в следующем виде. 1. Хронические миелопролиферативные лейкозы:

Хронический миелолейкоз

• Ph-позитивный (типичный, взрослый тип)

• Ph-негативный (атипичный, ювенильный тип) Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз Хронический

базофильный лейкоз

Хронический тучноклеточный лейкоз Истинная полицитемия (эритремия) Тромбоцитемия

Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы:

В-клеточные хронические лимфолейкозы Хронический лимфолейкоз Волосатоклеточный

лейкоз Парапротеинемические гемобластозы

• Множественная миелома (миеломная болезнь)

• Макроглобулинемия Вальденстрема

• Болезни тяжелых цепей

Т- и ЕК-клеточные (из ЕК-клеток - естественных киллеров) хронические лимфолейкозы

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи)

Лейкоз из больших гранулосодержащих лимфоцитов (ЕКклеток)

В отличие от острых лейкозов моноклоновая («доброкачественная») стадия хронических лейкозов

является более продолжительной (годы, десятилетия). В развитии хронических лейкозов

выделяют хроническую фазу, которая характеризуется длительным компенсированным течением, и фазу бластной трансформации, проявляющуюся бластным кризом с резким увеличением

количества бластных клеток в костном мозгу и периферической крови (более 30%),

прогрессированием анемии, тромбоцитопении и формированием внекостно-мозговых

лейкемических инфильтратов.

Клинико-лабораторная картина хронических лейкозов характеризуются разнообразием

признаков, строго специфичных для определенной формы заболевания. Наиболее

распространенными вариантами хронических лейкозов являются хронический

миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, эритремия, сублейкемический

миелоз, хронический лимфолейкоз, парапротеинемические гемобластозы и лимфоматоз

кожи.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейкозов.

Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза (ХМЛ) являются зрелые и

созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения (лейкоэритробластическое

отношение в костном мозгу увеличивается до 20:1 при 2:1-4:1 в норме). По современным

представлениям ХМЛ возникает в резуль-

тате соматической мутации в стволовой клетке-предшественнице миелопоэза, что в 85-95% случаев приводит к образованию хромосомного маркера - Ph'-хромосомы (см. рис.

14-12), являющейся продуктом делеции хромосомы 22 или транслокации дистальной

части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9. У детей ХМЛ встречается в двух

вариантах - с филадельфийской хромосомой в кариотипе лейкозных клеток (взрослый тип

заболевания) и без нее (ювенильный тип).

Течение хронического миелолейкоза как у взрослых, так и у детей разделяют на стадии

или фазы заболевания в зависимости от степени зрелости клеточного состава крови. В

хронической фазе типичного ХМЛ общее количество лейкоцитов в периферической крови

колеблется от 50-109/л и более (у 25% больных - более 350-109/л). Отмечается

нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево: обнаруживаются

единичные миелобласты (2-3%), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочко- и

сегментно-ядерные формы гранулоцитов. Количество промиелоцитов и миелоцитов

увеличивается по мере прогрессирования болезни при одновременном уменьшении числа

палочкоядерных и сегментно-ядерных форм гранулоцитов. Отмечаются выраженная

эозинофилия и базофилия (эозинофильно-базофильная ассоциация). В гранулоцитах

обнаруживаются признаки дегенерации - псевдопельгеризация, низкая активность

щелочной фосфатазы. У детей ювенильная (Ph-негативная) форма ХМЛ характеризуется

высоким моноцитозом и тромбоцитопенией. В период бластной трансформации

происходит резкое «омоложение» лейкоцитарной формулы за счет увеличения числа

промиелоцитов и миелобластов (не менее 30%), прогрессирует цитопения (анемия, лейко-и

тромбоцитопения), возникают лейкемические инфильтраты в коже, лимфоузлах, миокарде и

других органах. При кариологическом исследовании выявляется поликлоновость патологических

клеток (анэуплоидия), которая является основным признаком терминальной стадии - новым

этапом опухолевой прогрессии.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз характеризуется гиперклеточностью костного

мозга за счет увеличения количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного и

моноцитарного ряда (промоноцитов, моноцитов). Миелобласты и монобласты составляют

не более 5% от общего числа миелокариоцитов. В периферической крови обнаруживаются

незрелые клетки нейтрофильного ряда (не более 10% от общего количества лейкоцитов), промоно-

циты, реже - бласты. В гранулоцитах - псевдопельгеризация, «истощение» зернистости в

цитоплазме, отрицательная реакция на миелопероксидазу, низкая активность

лейкоцитарной щелочной фосфатазы. В сыворотке крови и моче устанавливается высокое

содержание лизоцима.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой природы, характеризующееся относительно доброкачественным течением. Источником роста

опухоли является клетка-предшественница миелопоэза, основной субстрат опухоли -

эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови:

количество эритроцитов достигает (6-12)-1012/л, уровень гемоглобина - 180-220 г/л, показатель гематокрита увеличивается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче

в отличие от симптоматических эритроцитозов остается нормальным. Имеются лейко- и

тромбоцитоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость крови. Важным диагностическим

признаком является увеличение массы циркулирующих эритроцитов, опосредующее

гиперемию кожи и слизистых, окклюзию микрососудов и связанные с ней головные боли, боли в суставах, позвоночнике, эпигастрии и др.

Сублейкемический миелоз характеризуется гиперклеточностью костного мозга за счет

гиперплазии гранулоцитарного, эритроидного имегакариоцитарного ростков, а также

миелофиброзом и миелосклерозом, при прогрессировании которых клеточность костного

мозга постепенно снижается. В крови обнаруживаются незрелые клетки гранулоцитарного

ряда, гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы, миелобласты (1-5%). Количество

тромбоцитов варьирует. Нередко выявляются крупные гипогранулярные тромбоциты:,

аномальные мегакариоциты и их фрагменты. Гематологическими признаками

сублейкемического миелоза, позволяющими дифференцировать его с ХМЛ, наряду с

выраженным фиброзом и склерозом костного мозга, являются: увеличение общего

количества лейкоцитов в крови не более 50-109/л (при ХМЛ более 50-109/л), умеренная

базофилия при нормальном содержании эозинофилов (при ХМЛ сочетанное увеличение

количества базофилов и эозинофилов - эозинофильно-базофильная ассоциация) и

высокая активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при ХМЛ активность лейкоцитарной

щелочной фосфатазы низкая).

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая

преимущественно из зрелых лимфоцитов, пред-

ставленных в большинстве случаев В-клетками. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови

преобладают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может

доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление дегенеративных форм

лимфоцитов - теней Гумпрехта (результат раздавливания качественно неполноценных

лимфоцитов при приготовлении гематологических мазков), голых ядер лимфоцитов и

форм Ридера. Количество лимфоцитов в костном мозгу составляет не менее 30% всех

миелокариоцитов. Разрастание лимфоидной ткани имеет место в лимфатических узлах, селезенке и печени, что сопровождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность образующих опухоль лимфоцитов приводит к

нарушению иммунологического гомеостаза у больных, что, в свою очередь, становится

причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные гемолитические анемии и

тромбоцитопении); инфекционных осложнений (вследствие нарушения

антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза бластные кризы наблюдаются крайне редко, не

развивается также вторичной резистентности к цитостатическим препаратам.

Парапротеинемичские гемобластозы. К парапротеинемическим гемобластозам относятся

миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома), макроглобулинемия

Вальденстрема и болезни тяжелых цепей - опухоли В-клеточного происхождения. Главной

особенностью данных лейкозов является сохранение способности В-клеток к дифференцировке

до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. При этом секретируемые ими

иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональные парапротеины), что

объясняется их происхождением из одного клона опухолевых клеток. Парапротеины

соответствуют разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM), отличаясь

от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют собой структурно

аномальные молекулы иммуноглобулинов (изолированные фрагменты тяжелых цепей,

свободные легкие цепи).

При множественной миеломе имеет место диссеминированная злокачественная

пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток. Множественная

миелома составляет около 1% всех злокачественных новообразований, частота

встречаемости миеломной болезни колеблется в разных этнических группах

от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматические клетки наиболее часто пролиферируют

диффузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую

плазмоцитомой. Из-за остеолитических повреждений, обусловленных продукцией

опухолевыми клетками остеокластактивирующих факторов (IL-1, TNF-α, TNF-β),

развивается гиперкальциемия и связанные с ней поражения нервной, сердечно-сосудистой

системы, почек, желудочно-кишечного тракта, формируются тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических

клеток, что приводит к нарушению образования других иммуноглобулинов, развивается

синдром возвратных инфекций.

В случае выявления парапротеинов при электрофорезе сыворотки крови обязательным

является электрофоретическое исследование мочи. В 20% случаев миеломной болезни

опухоль продуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов, которые из-за низкой

молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в

сыворотке, но выявляются в моче (протеинурия Бенс-Джонса). В связи с этим для

подтверждения диагноза методом электрофореза определяют белок Бенс-Джонса в моче, который располагается недалеко от старта соответственно М-градиенту в сыворотке, между γ- и β-глобулинами.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется тем, что опухолевые В-лимфоциты

продуцируют макромолекулярные моноклональные парапротеины класса IgМ. Из-за накопления

высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение

микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический

синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется

анемией, в патогенезе которой играют роль опухолевое подавление эритропоэза, кровопотери, нередко развивается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется

по мере прогрессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке

гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент за счет IgМ. В моче белок Бенс-Джонса

встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при

множественной миеломе. В отличие от миеломной болезни при макроглобулинемии

Вальденстрема обычно обнаруживаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, но

лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно.

При этом поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко. Проявления болезни

исчезают при замещающей гемотрансфузии.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с

разнообразной клинической и морфологической картиной и секрецией фрагментов

тяжелых цепей различных классов иммуноглобулинов. Это обычно α-цепи, но могут быть

также γ- или μ-цепи. Выделяют две формы течения болезни: абдоминальную и легочную.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой тонкой

кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими

клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта

приводит к атрофии ворсинчатого эпителия и развитию синдрома мальабсорбции.

Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной

лимфаденопатией. Протеинурия отсутствует. Диагностика основана на

иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи

иммуноглобулинов.

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи) проявляется генерализованной эритродермией, алопецией, поражением век, дистрофией ногтей, интенсивным зудом кожи. У 30%

больных отмечается спленомегалия, у 60% - лимфаденопатия смешанной природы (одни

лимфатические узлы увеличиваются реактивно вследствие присоединения кожных

инфекций, другие - в связи с их лейкемической инфильтрацией). При исследовании

трепанобиоптатов костного мозга обнаруживаются очаги лимфоидной инфильтрации из

малых лимфоцитов и клеток Сезари - атипичных Т-лимфоцитов со светлой цитоплазмой и

складчатыми (конволютными) ядрами. Содержание гемоглобина, количество эритроцитов

и тромбоцитов в крови обычно сохраняется в пределах нормы. Характерен лимфоцитоз

(до 70-109/л), наличие клеток Сезари в мазках крови.

14.4. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

СВОЙСТВ КРОВИ

14.4.1. Изменения количества крови

Общее количество крови взрослого человека составляет у мужчин 5,2 л, у женщин - 3,9 л

(около 6-7,5% массы тела), большая часть которой находится в циркуляции (ОЦК 3,5-4,0

л), меньшая - в депонированном состоянии.

Периферическая кровь состоит из форменных элементов (эритроциты, лейкоциты,

тромбоциты) и жидкой части - плазмы в соотношении 45:55.

Гиперволемия - увеличение общего объема крови. Различают три формы гиперволемии

(табл. 14-15).

Гиперволемия простая, когда при увеличении общего объема крови сохраняется

нормальное соотношение между объемами форменных элементов и плазмы. Отмечается в

ранние сроки после переливания большого количества крови, при интенсивной

физической нагрузке, когда в сосудистое русло поступают депонированная кровь и

тканевая жидкость, при высокой температуре окружающей среды.

Гиперволемия олигоцитемическая, когда увеличение общего объема крови связано с

увеличением объема плазмы крови (гидремия). Наблюдается при нарушениях выведения

воды из организма (диффузный гломерулонефрит, острая и хроническая почечная

недостаточность), в период схождения отеков при сердечной недостаточности, патологии

почек, а также после введения кровезаменяющих жидкостей (кратковременная

гиперволемия).

Гиперволемия полицитемическая, когда увеличение общего объема крови связано с

преимущественным увеличением количества эритроцитов. Наблюдается при гипоксиях

различного генеза - у жителей высокогорья (понижение атмосферного давления), у больных с

эмфиземой легких и врожденными пороками сердца (как компенсаторная реакция костного

мозга на гипоксию), при эритремии. При этом ОЦК может возрасти на 40-60% за счет увеличения

массы эритроцитов.

Таблица 14-15. Типовые формы изменений объема циркулирующей крови и гематокрита

Показатель

Вид нарушений

гематокрит,

ОЦК, % массы тела%

Нормоволемия простая (нормоцитемическая)6,9-7,5

40-45

Нормоволемия олигоцитемическая

6,9-7,5

<40

Нормоволемия полицитемическая

6,9-7,5

>45

Гиперволемия простая (нормоцитемическая) >7,5

40-45

Окончание табл. 14-15

Гиперволемия олигоцитемическая

>7,5<40

Гиперволемия полицитемическая

>7,5>45

Гиповолемия простая (нормоцитемическая)<6,940-45

Гиповолемия олигоцитемическая

<6,9<40

Гиповолемия полицитемическая

<6,9>45

Гиповолемия (или олигемия) - уменьшение общего объема крови - может встречаться в

трех вариантах.

Гиповолемия простая, когда при уменьшении общего объема крови пропорционально

уменьшается количество плазмы и форменных элементов крови. Регистрируется в ранние

сроки после кровопотери.

Гиповолемия полицитемическая, когда уменьшение общего объема крови связано с

уменьшением объема плазмы. При этом имеют место относительное увеличение

содержания эритроцитов в 1 мкл, сгущение и повышение вязкости крови. Развивается при

обезвоживании организма (профузные поносы и рвота, перегревание организма,

интенсивное потоотделение, отек легких, ожоговый шок).

Гиповолемия олигоцитемическая, при которой уменьшение объема крови связано

главным образом с уменьшением содержания эритроцитов. Выявляется после острых

кровопотерь, при анемиях, когда объем крови восстанавливается за счет поступления в

сосудистое русло тканевой жидкости (олигоцитемическая нормоволемия).

14.4.2. Изменения вязкости и осмотического давления крови

Вязкость крови определяется по отношению к вязкости воды и зависит от содержания

форменных элементов (главным образом эритроцитов) и белков плазмы. Если принять

вязкость воды за 1, то средняя относительная вязкость крови у здорового взрослого

человека составляет 4,5 (3,5-5,4), а вязкость плазмы - 2,2 (1,9- 2,6). При этом вязкость

венозной крови выше, чем артериальной, что связано с поступлением в эритроциты

углекислоты, обусловливающей увеличение размера клеток.

У новорожденных в первые сутки после рождения вязкость крови выше, чем у взрослого

человека, и достигает 10-14 за счет

высокого содержания зрелых эритроцитов [(5,4-7,2)-1012/л], ретикулоцитов (от 8-13%с до

42%с), эритро- и нормобластов (до нескольких десятков процентов) в результате

гипоксической стимуляции эритропоэза в период внутриутробного развития и в родах. К

5-7 дню после рождения вязкость крови снижается в связи с установлением внешнего

дыхания (гипоксия сменяется гипероксией), разрушением HbF-содержащих эритроцитов.

К концу первого месяца жизни она приближается к цифрам, характерным для взрослого

человека.

У взрослых вязкость крови увеличивается с возрастом. Ее повышение отмечается также на

фоне обильного белкового питания, при дегидратации, истинной полицитемии,

опорожнении депо (селезенка, печень, легкие, костный мозг и др.), нарушении

деформируемости и агрегации эритроцитов, активации факторов гемокоагуляции и др.

Увеличение вязкости крови является неблагоприятным прогностическим признаком у

больных атеросклерозом и людей, предрасположенных к таким заболеваниям, как

ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), облитерирующий

эндартериит, инсульт.

Осмотическое давление крови - сила, с которой растворитель (для крови это вода) переходит

через полунепроницаемую мембрану из менее концентрированного в более концентрированный

раствор. Осмотическое давление крови вычисляют криоскопическим методом путем определения

точки замерзания крови (депрессии), которая равна 0,56-0,58 °С. Осмотическое давление крови

при температуре 37 °С составляет 7,5-8,1 атм. Оно обусловлено растворенными в ней осмотически

активными веществами, главным образом (на 99,5%) неорганическими веществами (около 60%

осмотического давления создается солями натрия (NaСl)), безазотистыми органическими

веществами (глюкоза) и мелкодисперсными белками (альбуминами). Создаваемое белками

осмотическое давление называется онкотическим давлением, в норме оно не превышает 0,03-0,04 атм (или 25-30 мм рт.ст.).

Осмотическое давление крови играет важную роль в регуляции распределения воды

между тканями и сосудами, межтканевой жидкостью и клетками. Функции клеток

организма могут осуществляться лишь при его относительной стабильности, которая

обеспечивается нейрогуморальными механизмами - антидиуритической и

антинатрийуритической системами (см. разд. 12.8.1). На осмотическое давление крови

могут оказывать влияние продукты

переваривания белков, жиров и углеводов, всасывающиеся в кровь и лимфу, а также

низкомолекулярные продукты: метаболизма клеток. При повышении осмотического

давления на фоне увеличения концентрации солей в крови (при гипертонической

дегидратации, гиперосмолярной гипергидрии) эритроциты сморщиваются в результате

обезвоживания. При снижении осмотического давления крови (на фоне гипоосмолярной

гипергидрии, гипотонической дегидратации) эритроциты набухают посредством

поглощения воды и подвергаются гемолизу, что приводит к развитию гемолитической

анемии.

14.4.3. Изменение скорости оседания эритроцитов

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - скорость разделения стабилизированной

антикоагулянтами крови на два слоя: верхний - из прозрачной плазмы и нижний - из

осевших эритроцитов. Основное влияние на скорость оседания эритроцитов, взвешенных

в плазме, оказывает их агрегация, сила которой зависит от поверхностного заряда

эритроцитов и концентрации в плазме асимметричных молекул (белков). Агрегация

приводит к образованию скоплений и слипанию эритроцитов («монетные столбики»),

смещающихся в нижние слои при отстаивании крови.

Величина СОЭ зависит от возраста и пола. В норме СОЭ составляет у женщин от 2 до 15, у мужчин -

от 1 до 10 мм/ч. У новорожденных СОЭ не превышает 1-2 мм/ч, что в значительной степени

связано с низкой концентрацией глобулинов и фибриногена, а также высоким содержанием

эритроцитов в крови. Начиная со второго месяца после рождения, СОЭ возрастает и к концу

первого года жизни приближается к 4-10 мм/ч. У девочек с появлением менструаций СОЭ может

достигать 15 мм/ч.

При патологии величина СОЭ может изменяться, что зависит от следующих факторов: 1. От изменения соотношения различных фракций белков крови. При увеличении

концентрации мелкодисперсных альбуминов в крови СОЭ уменьшается. Повышенное

содержание крупнодисперсных белков (α-глобулины, γ-глобулины, фибриноген) при

стрессе, интоксикации, воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваниях

ведет к увеличению СОЭ - слабозаряженные крупнодисперсные белки, адсорбируясь на

отрицательно заряженных эритроцитах, уменьшают их поверхностный заряд и

способствуют

тем самым сближению, агглютинации и более быстрому оседанию последних (табл. 14-16), увеличивают массу оседающих эритроцитов. Особенно выраженное ускорение СОЭ

(60-80 мм/ч) характерно для заболеваний, сопровождающихся продукцией и накоплением

в крови моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов), - при

парапротеинемических гемобластозах (множественная миелома, макроглобулинемия

Вальденстрема и др.) и симптоматических парапротеинемиях, сопутствующих

злокачественным новообразованиям, хроническому гепатиту, циррозу печени,

туберкулезу, амилоидозу, коллагенозам.

Таблица 14-16. Влияние белков плазмы на скорость оседания эритроцитов

2. От объема,

числа и диаметра эритроцитов. Их увеличение замедляет, а уменьшение ускоряет

оседание эритроцитов.

3. От содержания холестерина, лецитина, желчных кислот и желчных пигментов в крови.

Холестерин, адсорбируясь на эритроцитах, ускоряет, а лецитин, желчные кислоты и

пигменты, напротив, замедляют СОЭ.

4. От рН крови. При увеличении рН (алкалозе) отмечается ускорение, при уменьшении рН

(ацидозе) - замедление СОЭ. При гиперкапнии (асфиксия, сердечная декомпенсация) СОЭ

замедляется вследствие увеличения диаметра эритроцитов и уменьшения их относительной

плотности.

5. От вязкости крови. Гидремия приводит к ускорению оседания эритроцитов, с

увеличением вязкости крови (при обезвоживании) СОЭ замедляется.

Большое влияние на СОЭ оказывают прием некоторых лекарств и терапевтические

мероприятия. Так, ускорение оседания эритроцитов отмечается при специфической и

неспецифической раздражающей терапии, вакцинотерапии, переливании крови,

длительных приемах соды, витамина А, контрацептивов и т.д. Замедление СОЭ

наблюдается при приеме салициловых, ртутных и кальциевых препаратов, диуретиков, снотворных и противомалярийных средств.

Ускорение оседания эритроцитов отмечается также при сухоядении, голодании, что

связано с увеличением в крови содержания фибриногена и глобулинов из-за распада

белков тканей.

В физиологических условиях СОЭ ускоряется при интенсивной физической работе за счет

распада миоглобина, во время беременности и в послеродовом периоде (в течение

нескольких недель после родов) - в результате увеличения объема плазмы, повышения

концентрации глобулинов, холестерина и падения уровня кальция в крови.

14.4.4. Изменение резистентности эритроцитов

Резистентность (стойкость) эритроцитов - способность их противостоять различным

разрушительным воздействиям: осмотическим, механическим, химическим, физическим и

пр. Наибольшее практическое значение имеет определение осмотической резистентности

- устойчивости эритроцитов в гипотонических растворах. Осмотическая резистентность

эритроцитов определяется по соотношению площади поверхности клетки к ее объему.

Объемные эритроциты (сфероциты, стоматоциты) характеризуются пониженной, а

плоские (гипохромные, мишеневидные) эритроциты - повышенной осмотической

резистентностью.

Как уже указывалось выше (см. разд. 14.4.2), в гипертонических солевых растворах эритроциты

теряют воду и сморщиваются, а в гипотонических - поглощают воду и набухают. При значительном

набухании происходит гемолиз. Изотоническим раствором для эритроцитов является 0,85%

раствор хлорида натрия. В 0,48-0,44% растворах NaCl разрушаются наименее резистентные

эритроциты (минимальная осмотическая резистентность, верхняя граница резистентности). При

концентрации 0,32-0,28% полностью гемолизируются все эритроциты (максимальная

осмотическая резистентность, нижняя граница резистентности).

Уменьшение осмотической резистентности эритроцитов (повышение показателей

минимальной и максимальной резистентности) отмечается при аутоиммунной

гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, гемолитической болезни

новорожденных и наследственных микросфероцитозе, стоматоцитозе, а также (в слабой

степени выраженности) при токсикозах, бронхопневмониях, гемобластозах, циррозах

печени и др. Увеличение осмотической резистентности эритроцитов имеет место при

механической желтухе, в некоторых случаях полицитемии и железодефицитной анемии, а

также при талассемии, гемоглобинозе S и после массивных кровопотерь.

14.4.5. Изменения количественного и качественного состава гемоглобина

Гемоглобин - основной компонент эритроцитов (составляет около 95% сухого остатка).

По химической природе гемоглобин относится к хромопротеидам и имеет в своем составе

белок (глобин) и комплексное соединение железа и протопорфирина IX (гем).

Различие аминокислотного состава полипептидных цепей глобина определяет

гетерогенность молекулы гемоглобина. В эритроцитах человека на разных этапах

развития в норме определяются 6 типов гемоглобина: эмбриональный (Gower 1, Gower 2,

Portland), фетальный (HbF), взрослый (НЬА1, НЬА2). Время появления гемоглобинов в

организме и их количественное соотношение представлено в табл. 14-17.

Таблица 14-17. Типы гемоглобина в онтогенезе человека (по А.В. Папаян, Л.Ю. Жуковой, 2001)

У взрослого

человека основную массу гемоглобина в эритроцитах составляет гемоглобин А

(гемоглобин взрослых): А1 и А2. Около 1-2% приходится на гемоглобин F. Увеличение

содержания HbF в крови отмечается при гетерозиготном и гомозиготном вариантах β-

талассемии, у больных гемоглобинопатиями с дефектами β-цепей (HbSS, SС и др.), при

апластических анемиях, лейкозах. При α-талассемии могут обнаруживаться тетрамеры γ-

или β-цепей. Уровень HbА2 повышается (свыше 3,4%) также у носителей гена β-

талассемии, при мегалобластных анемиях, связанных с недостаточностью витамина В12 и

фолиевой кислоты. Снижение уровня HbА2 характерно для α-талассемии, железодефицитной

и сидеробластной анемий.

Мутации в генах, ответственных за синтез гемоглобина, сопровождаются образованием

аномальных гемоглобинов, что характерно, в частности, для серповидно-клеточной

анемии (HbS), гомозиготных гемоглобинопатий (HbСС, HbEE, HbDD и др.).

Гемоглобин определяет цвет крови. В крови гемоглобин существует в двух основных

формах: оксигемоглобин (HbO2), придающий артериальной крови ярко-красный цвет, и

дезоксигемоглобин (восстановленный гемоглобин, HbH), обусловливающий

темнокрасную с синеватым оттенком окраску крови. Некоторые патологические формы

гемоглобина, неспособные к переносу кислорода к тканям, могут изменять цвет крови. К

ним относятся метгемоглобин (гемиглобин, HbMet) и сульфгемоглобин (SHb), образующиеся в результате токсического действия различных химических веществ

(нитраты и нитриты, анилин, бензол, пиридин и др.). Их физиологический уровень в крови

не превышает 1%. Присутствие в крови HbMet, SHb свыше 15% придает крови

коричневый цвет («шоколадная кровь»). В противоположность HbMet и SHb,

карбоксигемоглобин (HbCO), формирующийся при отравлении угарным газом (СО) и

карбонилами металлов (Ni(CO)4; Fe(CO)5), имеет яркий вишнево-красный цвет, и его

присутствие нельзя ви-

зуально определить по цвету крови. Для определения содержания СО в крови проводятся

спектрофотометрический анализ крови, а также цветовые химические пробы с

формалином, дистиллированной водой, меняющими ярко-красный цвет СО-содержащей

крови на малиновый, или реакция с 50% раствором КОН, придающим крови в

присутствии СО коричневато-красный оттенок.

14.4.6. Активация протеолитических систем плазмы крови

К протеолитическим системам плазмы крови относятся системы комплемента, калликреин-

кининовая, а также фибринолитическая и свертывания крови (подробнее см. ниже раздел 14.5).

Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии

некоторых компенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него

различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда активация этих систем становится

неоптимальной, несоответствующей данным конкретным условиям, они превращаются в

патогенный фактор, обусловливающий развитие патологического процесса.

Калликреин-кининовая система. Активация этой системы приводит к образованию

кининов (рис. 14-13). Кинины - группа биологически активных нейровазоактивных

полипептидов. Наиболее изученными являются калликреин-кининовая система плазмы

крови и один из кининов - нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, что они оказывают

непосредственное влияние на тонус и проницаемость

Рис. 14-13.

Активация калликреин-кининовой системы

сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах,

периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные железы,

поджелудочная железа, потовые железы, желудок, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм

различных повреждающих факторов, нарушающих целостность клеток и тканей и

приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это - травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого

натрия), ишемия и др. Обычно в результате местных повреждающих воздействий

развивается воспаление. В его развитии определенную роль играет увеличение

содержания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на

интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли.

Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем

главным образом в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов, и

только в случаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим

фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявляется в генерализованном

действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают

периферическое сопротивление сосудов малого и большого кругов кровообращения, что

увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих

желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных

реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или

физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда

компенсаторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов

миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает

работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации калликреин-

кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотензии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей.

Аллергическое воспаление, как и обычное, также сопровождается увеличением

концентрации кининов.

Их обнаруживают в довольно значительной концентрации в экссудате суставов при

ревматоидном артрите. Кроме того, увеличение их содержания в крови и спинно-мозговой

жидкости выявляется у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в

миокарде и плазме крови кроликов с экспериментальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10-15-кратное увеличение содержания кининов в крови больных людей во

время обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в

развитии бронхоспазма, так как обладают способностью вызывать при определенной

концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных

клеток при взаимодействии кининов со специфическими мембранными рецепторами

приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и

стимулирует процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения

активности β-адренергических рецепторов, что, в частности, имеет место у больных

бронхиальной астмой. В такой ситуации концентрация кининов, недостаточная для

индукции бронхоспазма у здорового человека, способна вызвать его у больного,

имеющего пониженную активность β-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и ряде других заболеваний. Соотношение защитного и патогенного

компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно

ограничить активность калликреин-кининовой системы, а следовательно, выраженность

соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.

Комплемент - система функционально связанных сывороточных белков (C1, C2 и т.д.), активация которых приводит к образованию биологически активных веществ,

участвующих в защитных реакциях организма. Различают два пути активации

комплемента: классический и альтернативный.

Классическийпутьактивируетсякомплексом«антиген+антитело» (рис. 14-14). В процессе

активации происходит расщепление ряда компонентов комплемента (С) с образованием

активных продуктов. Некоторые из них удаляются из цепи активации, другие

объединяются. Конечным этапом активации является образова-

Рис. 14-14.

Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его

активации

ние комплекса С5-9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки

тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффекты

различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного

компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что

биологический смысл активации С

заключается в подключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических

механизмов зашиты - фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся

комплекс фиксируется и фагоцитируется.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной

защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия

иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления С с

участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются

ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и С3-ингибиторы. Cl-

ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность

калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию патологических

процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных

ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците Cl-

ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную

цепь классического пути активации комплемента до С3, которая обрывается С3-

ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с

образованием С2в фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. рис. 14-14). При дефиците С3-ингибитора усиливается действие С3 и нарушается

функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению

противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций

(пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

Встречаются случаи дефицитов отдельных компонентов системы С. Они обычно

передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных

инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента является

патогенетическим фактором ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих

случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на

лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии

некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано с выраженными

активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным

активатором ряда протеоли-

Рис. 14-15.

Эндотоксины как активаторы протеолитических систем плазмы крови

тических систем (рис. 14-15) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного

характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами

обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты.

Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации

комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих

воздействиях.

14.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И

СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов,

обеспечивающих сохранение жидкого состояния циркулирующей крови,

поддержание целостности кровеносных сосудов и купирование кровотечения при их

повреждении. От функционирования системы гемостаза в значительной степени зависят

состояние микроциркуляции в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. Патология

этой системы проявляется кровоточивостью либо развитием тромбозов сосудов, ишемий и

инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой

морфофункциональными компонентами: стенками крове-

носных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазменными

системами - свертывающей, антикоагулянтной, фибринолитической (плазминовой) и

калликреин-кининовой.

Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и тромбоциты. Именно этой

реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из

поврежденных микрососудов. Поэтому сосудисто-тромбоцитарная реакция на

повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови

при участии плазменных факторов - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно

потенцируют друг друга и функционируют сопряженно.

14.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

14.5.1.1. Функции эндотелия

В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой

тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образованию

тромбов, что обеспечивается следующими его свойствами:

• отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней (обращенной в просвет

сосуда) поверхности эндотелиальных клеток;

• синтезом и высвобождением в кровь веществ, инактивирующих тромбоциты

(простациклин, оксид азота - NO) и обладающих фибринолитической активностью

(тканевой активатор плазминогена - t-PA (tissue plasminogen activator));

• наличием АДФазы - фермента, который расщепляет АДФ, являющийся одним из

основных стимуляторов агрегации тромбоцитов;

• синтезом гепарина и гепариноподобных сульфатированных гликозаминогликанов

(дерматансульфат, гепарансульфат), усиливающих действие ингибиторов протеаз

свертывания крови - естественных антикоагулянтов, в частности антитромбина III

(гепарин образует комплекс с антитромбином III на эндотелии);

• способностью связывать и инактивировать тромбин, что обеспечивается присутствием

на мембране эндотелиоцитов особого гликопротеина - тромбомодулина. В результате

тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое

активирующее действие на систему двух

важнейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Благодаря связыванию

тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин

трансформируется из главного фактора свертывания крови в противосвертывающий

агент;

• элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их метаболитов;

• метаболизмом биологически активных веществ, прямо или косвенно влияющих на

систему гемостаза и стенку кровеносных сосудов (простагландины, тромбоксан А2 (ТхА^, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), плазменные кинины и др.).

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой

антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении

экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных

васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при

повреждающем действии Н2О2 и ряде метаболических поражений сосудов (диабет,

гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.). В последнем случае эндотелий сохраняет

морфологическую целостность, но утрачивает тромборезистентность.

При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий

фибриллярный белок - коллаген, при контакте с которым происходят фиксация,

распластывание и активация тромбоцитов настенке сосуда (рис. 14-16) с последующим

образованием в районе повреждения эндотелия тромбоцитарного (белого) тромба. С

другой стороны, коллаген активирует плазменные факторы свертывания крови с

образованием коагуляционных (красных) тромбов.

Рис. 14-16.

Тромбоциты: интактный (слева), при распластывании (в центре), с псевдоподиями

(справа)

Повреждение эндотелия является также важным фактором развития и прогрессирования

атеросклероза, утолщения сосудистой стенки и возникновения облитерирующих

заболеваний артерий. Дефекты субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе

ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и

развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рандю-Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

14.5.1.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности и

функции эндотелиальных клеток и в осуществлении первичного гемостаза при

повреждении сосудов.

Образуясь путем отшнуровывания от цитоплазмы полиплоидных клеток костного мозга -

мегакариоцитов, тромбоциты в виде округлых или овальных плоских дисков (кровяные

пластинки) диаметром 2-4 мкм поступают в кровь, в которой у человека их количество

колеблется в пределах (150-400)-109/л. Продолжительность жизни тромбоцитов составляет

8-11 дней. Тромбоциты частично депонируются в селезенке и печени (20-25% клеток), откуда осуществляется вторичный их выход в кровоток. Разрушаются тромбоциты в

селезенке, печени и легких.

Тромбоциты выполняют различные функции в организме. Они способны адсорбировать и

транспортировать биологически активные вещества, циркулирующие иммунные комплексы

(сорбционнотранспортная функция); оказывать провоспалительное действие путем

высвобождения кислых гидролаз, серотонина, бактерицидного, хемотаксического и других

факторов, содержащихся в гранулах тромбоцитов (воспалительная функция); поглощать и

разрушать чужеродные частицы, вирусы и антитела (защитная функция).

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими их свойствами:

• поддержание нормальной структуры, функции и адекватной проницаемости стенок

микрососудов (ангиотрофическая функция);

• реэндотелизация сосудистой стенки при повреждении путем высвобождения ростового

фактора, стимулирующего размножение эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток,

образование коллагена (репарационная функция);

• поддержание спазма поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ -

серотонина, катехоламинов, β-тромбоглобулина и др. (ангиоспастическая функция);

• регуляция свертывания крови и фибринолиза, экспонирование тромбогенной

фосфолипидной поверхности для взаимодействия плазменных факторов и

антикоагулянтов (коагуломодулирующая функция);

• уплотнение (ретракция) тромба (ретрактильная функция);

• прилипание к субэндотелиальным структурам поврежденной сосудистой стенки

(адгезия), образование скоплений (агрегация) (адгезивно-агрегационная функция).

Адгезия и агрегация тромбоцитов осуществляются посредством поверхностных

рецепторов - гликопротеинов (ГП), встроенных в фосфолипидную мембрану

тромбоцитарных клеток: ГП Ia/IIa- рецепторов к коллагену; ГП Iβ, взаимодействующего с

фактором Виллебранда; ГП IIβ/IIIα, связывающихся с фибриногеном, АДФ, адреналином, арахидоновой кислотой, простагландинами и др. агонистами агрегации; ГП IIIβ (или ГП

IV)-рецептора для тромбоспондина. Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов в

значительной степени зависит от транспорта в клетки Са2+ и образования арахидоновой

кислоты и циклических производных простагландинов из фосфолипидов мембраны тромбоцитов.

Из внутренних органелл, локализующихся в цитоплазме (гиаломере) тромбоцитов, наиболее

важны в функциональном отношении система микротрубочек и микрофиламентов, содержащих

сходный с актомиозином сократительный белок (тромбастенин), и гранулярный аппарат

(грануломер), состоящий из гранул высокой плотности (плотные гранулы, или плотные тельца), α-

гранул и лизосом. При активации тромбоцитов содержимое гранул (табл. 14-18) высвобождается.

Высвободившиеся компоненты гранул опосредуют агрегацию тромбоцитов и образование

тромба.

Таблица 14-18. Компоненты гранул тромбоцитов

Примечание. ФСФ - фибринстабилизирующий фактор.

14.5.1.3. Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Активация сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза обусловливает полную

остановку кровотечения из капилляров и венул и временную остановку кровотечения из

вен, артериол и артерий путем формирования первичной гемостатической пробки, на

основе которой при активации вторичного (коагуляционного) гемостаза формируется

тромб. Ключевыми механизмами тромбообразования являются: повреждение сосудистого

эндотелия; локальный ангиоспазм; адгезия тромбоцитов к участку обнаженного

субэндотелия; агрегация тромбоцитов; активация свертывающей способности крови при

снижении ее литических свойств.

Стадии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (рис. 14-17):

1. Повреждение эндотелия и первичный спазм сосудов.

На повреждение микрососуды отвечают кратковременным спазмом, в результате чего

кровотечение из них в первые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция определяется

капилляроскопически при нанесении укола в ногтевое ложе и регистрируется по

начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором.

Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения гладкомышечных

клеток сосудистой стенки и поддерживается вазоспастическими агентами,

секретируемыми эндотелием и тромбоцитами - серотонином, ТхА2, норадреналином и др.

Повреждение эндотелия сопровождается снижением тромборезистентности сосудистой

стенки и обнажением субэндотелия,

Рис. 14-17.

Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. PG - простогландины, ТхА - тромбоксан

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

который содержит коллаген и экспрессирует адгезивные белки - фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

2. Адгезия тромбоцитов к участку деэндотелизации осуществляется в первые секунды

после повреждения эндотелия посредством сил электростатического притяжения в

результате снижения величины поверхностного отрицательного заряда сосудистой стенки

при нарушении ее целостности, а также рецепторов тромбоцитов к коллагену (ГП Ia/IIa) с

последующей стабилизацией образовавшегося соединения белками адгезии - фактором

Виллебранда, фибронектином и тромбоспондином, образующих «мостики» между

комплементарными им ГП тромбоцитов (см. выше - 14.5.1.2.) и коллагеном.

3. Активация тромбоцитов и вторичный спазм сосудов.

Активацию вызывают тромбин, образующийся из протромбина под влиянием тканевого

тромбопластина, ФАТ, АДФ (высвобождаются одновременно с тромбопластином при

повреждении сосудистой стенки), Са2+, адреналин. Активация тромбоцитов является

сложным метаболическим процессом, связанным с химической модификацией

тромбоцитарных мембран и индукцией в них фермента гликозилтрансферазы, который

взаимодействует со специфическим рецептором на молекуле коллагена и обеспечивает

тем самым «посадку» тромбоцита на субэндотелий. Наряду с гликозилтрансферазой

активируются и другие мембраносвязанные ферменты, в частности фосфолипаза А2,

обладающая наибольшей аффинностью по отношению к фосфатидилэтаноламину.

Гидролиз последнего запускает каскад реакций, включающих высвобождение

арахидоновой кислоты и последующее образование из нее под действием фермента

циклооксигеназы короткоживущих простагландинов (PGG2, PGH2), трансформирующихся

под влиянием фермента тромбоксансинтетазы в один из самых мощных индукторов

агрегации тромбоцитов и вазоконстрикторов - ТхА2.

Простагландины способствуют накоплению в тромбоцитах цАМФ, регулируют

фосфорилирование и активацию белка кальмодулина, транспортирующего ионы Са2+ из

плотной тубулярной системы тромбоцитов (эквивалент саркоплазматического ретикулума

мышц) в цитоплазму. В результате происходит активация сократительных белков

актомиозинового комплекса, что сопровождается сокращением микрофиламентов

тромбоцитов с образованием псевдоподий. Это еще более усиливает адгезию тромбоцитов

к поврежденному эндотелию. Наряду с этим за счет Са2+-индуцированного сокращения

микротрубочек гранулы тромбоцитов «подтягивают-

ся» к плазматической мембране, происходит слияние мембраны депонирующих гранул со

стенкой мембраносвязанных канальцев, через которые происходит опорожнение гранул.

Реакция высвобождения компонентов гранул осуществляется в две фазы: первая фаза

характеризуется выбросом содержимого плотных гранул, вторая - α-гранул (см. табл. 14-18).

ТхА2 и освобождаемые из плотных гранул тромбоцитов вазоактивные вещества вызывают

вторичный спазм сосудов.

4. Агрегация тромбоцитов.

ТхА2 и высвобождаемые при дегрануляции тромбоцитов АДФ, серотонин, β-

тромбоглобулин, пластиночный фактор 4, фибриноген и др. компоненты плотных гранул

и α-гранул обусловливают слипание тромбоцитов друг с другом и с коллагеном. Кроме

того, появление в кровотоке ФАТ (при разрушении эндотелиоцитов) и компонентов

тромбоцитарных гранул приводит к активации интактных тромбоцитов, их агрегации друг

с другом и с поверхностью адгезированных на эндотелии тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов не развивается при отсутствии внеклеточного Са2+, фибриногена

(обусловливает необратимую агрегацию тромбоцитов) и белка, природа которого пока не

выяснена. Последний, в частности, отсутствует в плазме крови больных тромбастенией

Гланцмана.

5. Образование гемостатической пробки.

В результате агрегации тромбоцитов образуется первичная (временная) гемостатическая

пробка, закрывающая дефект сосуда. В отличие от сгустка крови тромбоцитарный агрегат

не содержит нитей фибрина. Впоследствии на поверхности агрегата из тромбоцитов

адсорбируются плазменные факторы свертывания и запускается «внутренний каскад»

коагуляционного гемостаза, завершающийся выпадением нитей стабилизированного

фибрина и формированием на основе тромбоцитарной пробки сгустка крови (тромба).

При сокращении тромбастенина (от греч. stenoo - стягивать, сжимать) тромбоцитов тромб

уплотняется (ретракция тромба). Этому также способствует снижение фибринолитической

активности крови, ответственной за лизис фибриновых сгустков.

Наряду с «внутренним каскадом» в процесс тромбообразования включается и «внешний

каскад» свертывания крови, связанный с высвобождением тканевого тромбопластина.

Кроме того, тромбоциты могут самостоятельно (при отсутствии контактных факторов) запускать свертывание крови путем взаимодействия экспони-

рованного на их поверхности фактора Уа с фактором плазмы Ха, катализирующим

превращение протромбина в тромбин.

Таким образом, тромбоциты выполняют роль поверхности, на которой формируется

тромб. При отсутствии этой поверхности тромбообразование в артериальной циркуляции

невозможно изза высокой скорости кровотока и связанного с ней разведения и удаления

активированных белков свертывания крови из области повреждения сосуда.

Для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяют:

• резистентность (ломкость) сосудов с помощью манжеточной пробы (в норме не более

10 петехий, образующихся в круге диаметром 5 см на ладонной поверхности предплечья

при дозированном повышении венозного давления);

• время кровотечения из прокола кожи на ладонной поверхности верхней трети

предплечья по методу Айви (в норме 5- 8 мин) или из мочки уха - проба Дьюка (норма 2-4

мин);

• количество, размеры, спонтанную и индуцированную (АДФ, адреналином, коллагеном, арахидоновой кислотой и др.) агрегацию тромбоцитов;

• уровень фактора Виллебранда в плазме крови (при использовании метода

фотоэлектроколориметрии - 80-120%, при использовании агрегометра - не менее 40%);

• ретракцию кровяного сгустка (в норме 48-60%).

При уменьшении количества тромбоцитов в крови, а также при ряде качественных дефектов

тромбоцитов эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, слущивается, повышается

ломкость микрососудов. Одновременно нарушается адгезивноагрегационная функция

тромбоцитов. Это приводит к удлинению и усилению кровоточивости из поврежденных

микрососудов. Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их ультраструктуры (определение наличия плотных гранул и α-гранул), определение

структуры и функции основных рецепторов этих клеток и фактора Виллебранда позволяют

уточнить природу тромбоцитопатии.

С другой стороны, повышение количества тромбоцитов, их адгезивности и агрегации (так

называемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), содержания и мультимерности

фактора Виллебранда способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и

инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей (см. раздел

14.5.6).

Помимо тромбоцитов, в образовании внутрисосудистых тромбов принимают участие и

другие клетки крови, в частности эритроциты и лейкоциты. Способность указанных

клеток к индукции тромботического процесса связана не только с пассивным захватом их

фибриновой сетью, но и с активным воздействием на гемостатический процесс.

Последнее особенно наглядно выявляется при гемолизе эритроцитов, сопровождающемся

обильным «наводнением» плазмы АДФ и развитием необратимой агрегации тромбоцитов.

Нередко причиной развития артериального тромбоза являются эритроцитоз, приводящий

к увеличению вязкости крови и застою ее в системе микроциркуляции, сфероцитоз и

серповидно-клеточная анемия, при которой закупорка мелких сосудов может произойти

вследствие потери эритроцитами эластичности и деформируемости. Имеются

доказательства того, что эритроциты в силу крупных размеров оттесняют циркулирующие

рядом с ними в потоке крови тромбоциты к периферии и облегчают адгезию последних к

субэндотелию.

Роль лейкоцитов в механизмах тромбообразования изучена менее подробно, однако

известно, что в лейкоцитах активно синтезируются продукты липоксигеназного пути

метаболизма арахидоновой кислоты, и в частности лейкотриены, которые способны

оказывать существенное влияние на активность тромбоцитарной тромбоксансинтетазы с

образованием ТхА2. К тому же в нейтрофилах и других клетках гранулоцитарного ряда

синтезируется тромбоцитактивирующий фактор, который тоже может стимулировать

повышенную агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза.

Из других внутриклеточных компонентов лейкоцитов, высвобождение которых при

острых или хронических воспалительных процессах, а также сепсисе способно

активировать циркулирующие в крови интактные тромбоциты и запускать

внутрисосудистую агрегацию, наибольшее значение имеют супероксидные и

гидроксильные анионрадикалы, лизосомальные гидролазы, ферменты, расщепляющие

гепарин, протеиназы типа нейтрофилина и др.

К тромбогенным компонентам лимфоцитов относятся лимфокины, высвобождающиеся, к

примеру, из Т-эффекторов при реакциях замедленного типа.

14.5.2. Коагуляционный гемостаз

В процессе коагуляционного (вторичного) гемостаза на субэндотелии на основе

тромбоцитарного агрегата формируется сгусток

крови, который на завершающей стадии подвергается сжатию (ретракции). Таким

образом, первичная или временная гемостатическая пробка, представляющая собой

рыхлый тромбоцитарный агрегат, превращается во вторичную гемостатическую пробку

(тромб), в которой тромбоцитарный агрегат консолидируется фибрином и подвергается

дополнительному уплотнению. Вторичный гемостаз обеспечивает полную остановку

кровотечения из артериол, артерий и вен. Активации плазменного звена гемостаза в венах

при отсутствии предварительной активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

благоприятствует гемодинамическая ситуация, создающаяся вблизи венозных клапанов и

в местах бифуркаций с замедленным турбулентным потоком крови.

Вторичный (коагуляционный) гемостаз - многоступенчатая реакция, в которой принимает участие

ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (см. табл. 14-19). Одни из этих белков

являются протеазами (факторы II, VII, IX, X,XI, XII, XIII), другие - акцелераторами (ускорителями) ферментных реакций (факторы У и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или

фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация

практически на всем протяжении процесса происходят на фосфолипидных мембранах (ФЛМ) клеток (тромбоциты, эритроциты и др.). При этом способностью к фиксации и активации

плазменных факторов свертывания, а также инактивирующих их факторов антисвертывающей

системы обладают только обращенные к наружной стороне мембраны головки отрицательно

заряженных фосфолипидов - фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и др.

Синтез большинства факторов свертывания (см. табл. 14-19), а также двух основных

физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S - осуществляется паренхиматозными

клетками печени - гепатоцитами. При этом для того, чтобы факторы II, VII, IX, X и

протеины С и S могли участвовать в гемостазе, они должны подвергнуться γ-

карбоксилированию витамин К-зависимой карбоксилазой.

14.5.2.1. Механизм коагуляционного гемостаза

Различают три этапа процесса свертывания крови (рис. 14-18). Первый этап завершается

образованием активного протромбиназного комплекса на ФЛМ, в состав которого входят

факторы X, У

Рис. 14-18.

Схема коагуляционного гемостаза (по З.С. Бар кагану, А.П. Момоту, 1999-2001) АРС -

активированный протеин С; ВМК - высокомолекулярный кининоген; ППК - плазменный

прекалликреин; TFPI - ингибитор внешнего пути свертывания; t-PA - тканевой активатор

плазминогена; PAI - ингибитор активатора плазминогена; ПДФГ - продукты деградации

фибриногена; ПДФ - продукты деградации фибрина; VII - фактор неактивный; Vila -

фактор активный

и Са2+. Второй этап характеризуется образованием тромбина - активной формы фактора

II. На третьем этапе (конечная фаза свертывания крови) происходят формирование и

стабилизация сгустка фибрина.

Первый этап каскадно-комплексной схемы свертывания крови включает активацию

коагуляционного гемостаза по внутреннему и внешнему механизмам.

Внутренний (контактный) механизм характеризуется последовательной активацией

факторов XII, XI, IX, VIII, X. В результате повреждения сосудистой стенки на

поверхности тромбоцитарного агрегата образуется комплекс из трех белков - фактора XII (фактор Хагемана), плазменного прекалликреина (ППК) и высокомолекулярного

кининогена (ВМК). После связывания с ВМК и калликреином (образуется из ППК под

влиянием ВМК) фактор XII превращается в активную протеазу - XIIa, которая

взаимодействует с неактивным фактором XI на ФЛМ и активирует его - образуется

фактор XIa. Далее фактор XIa комплексируется с неактивным фактором IX и Ca2+ на

ФЛМ, что в условиях вспомогательной активации фактором VIIa сопровождается

формированием IXa, последующее взаимодействие которого с активной формой фактора

VIII-VIIIa (ее образование происходит под действием тромбина - IIa) и Ca2+ на ФЛМ

приводит к активации фактора Х.

Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем

внешний. Он определяется:

• временем свертывания крови (5-11 мин в норме);

• каолиновым временем - временем свертывания рекальцифицированной цитратной

плазмы в условиях контактной (каолин) активации факторов XII и XI (77-116 с при

использовании нефракционированного каолина и 60-98 с при применении легкой фракции

каолина);

• активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ) - временем

свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы в условиях контактной (каолин) и

фосфолипидной (кефалин) активации факторов XII, XI, IX, VIII (в норме соответствует

30-42 с).

Внешний механизм активации гемостаза предполагает наличие в крови внешнего (в

обычных условиях не присутствующего в крови) фактора III (тканевого фактора - ТФ, или

тканевого тромбопластина), высвобождающегося из эндотелиоцитов и гладкомышечных

клеток поврежденных сосудов. Под его влиянием происходит

активация фактора VII c образованием VIIa. Реакция стимулируется следовыми

количествами плазменных протеиназ - IIa, VIIa, IXa, Xa, циркулирующих в крови.

Взаимодействие факторов III и VIIa на ФЛМ в присутствии ионов Са2+ сопровождается

активацией фактора Х с образованием Ха.

Свертывание крови по внешнему пути, который в пробирке имитируется добавлением к

рекальцифицированной плазме тканевого тромбопластина, обозначается как

протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Нормальное время свертывания плазмы в

присутствии тканевого тромбопластина (протромбиновое время - ПВ) колеблется в

пределах 12-15 с. На основе ПВ рассчитываются протромбиновое отношение - ПО

(отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы; в норме 0,7-1,1) и

международное нормализованное отношение - МНО (ПОМИЧ, где МИЧ - международный

индекс чувствительности тромбопластина; в норме от 1,0 до 1,4).

Таблица 14-19. Плазменные факторы свертывания крови

Номер, наименование и

Место образования.

Факторы активации и

природа фактора

Содержание в плазме

механизм действия

Под действием тромбина

превращается в фибрин (Ia -

I

Гепатоциты 1,8-4,0 г/л (80-120% основное вещество тромба)

Фибриноген (структурный активности)

Участвует в агрегации

белок)

тромбоцитов Способствует

репарации тканей

II

Гепатоциты (в присутствии

Под действием активной

витамина К) Около 0,1 г/л

протромбиназы

Протромбин (профермент

превращается в тромбин

сериновой протеазы

(IIa)

тромбина)

Активирует фибриноген с

образованием фибрина

III

Эндотелиоциты, макрофаги Не Кофактор фактора VII,

Тканевой тромбопластин

содержится (высвобождается призапускает внешний путь

или апопротеин III

повреждении стенки сосуда,

свертывания крови

(трансмембранный белок)

тканей)

Продолжение табл. 14-19

Участвует в образовании комплексов

плазменных факторов и липидов

Гранулы

Входит в состав активной

тромбоцитов

IV

протромбиназы Способствует

(плотные тельца),

агрегации тромбоцитов Связывает

Ионы кальция - Са2+

всасывается из

гепарин Принимает участие в

кишечника 1,1-1,4

образовании первичной

ммоль/л

гемостатической пробки и ретракции

тромба Тормозит фибринолиз

V

Гепатоциты,

Проакцелерин

мегакариоциты,

Активируется фактором IIа

или лабильный фактор

тромбоциты

Входит в состав активной

протромбиназы Создает оптимальные

(церулоплазмино-

Около 0,01 г/л

условия для взаимодействия факторов

Ха и II

подобный

(70-150%

связывающий белок)

активности)

VII

Гепатоциты (в

Активируется фактором

присутствии

Проконвертин

витамина К) Около III

0,005 г/л

или стабильный фактор

Активирует факторы IX, Х (участвует

(80-120%

(профермент сериновой

в образовании протромбиназы по

внешнему пути)

активности)

протеазы)

VIII:C

Гепатоциты 0,01-0,02 Активируется тромбином Создает

Антигемофильный глобулин г/л (60-250%

оптимальные условия для

(церулоплазминоподобный активности)

взаимодействия факторов Ка и X

связывающий белок)

VIII:ΒΦ

Эндотелиоциты,

Стабилизирует фактор VIII

Фактор Виллебранда

мегакариоциты 80-

Способствует адгезии тромбоцитов

(структурный белок)

120% активности

Окончание табл. 14-19

IX

Фактор Кристмаса

или компонент

Гепатоциты (в

плазменного

Активируется факторами

присутствии витамина XIa, VIIa

К) Около 0,003 г/л (70-

тромбопластина,

130% активности)

Активирует фактор X

РТС-фактор

(профермент сериновой

протеазы)

Гепатоциты (в

присутствии витамина Активируется факторами

X

К) Около 0,01 г/л

VIIIа и VIIа Входит в состав

Фактор Стюарта-Прауэра

активной протромбиназы

(профермент сериновой протеазы)

(80-120%

Переводит протромбин в

тромбин (IIa)

активности)

XI

Гепатоциты

Плазменный предшественник

Около 0,005 г/л (70-

Активируется фактором

тромбопластина или PTA- фактор,

130%

Активирует фактор IX

фактор Розенталя (профермент

сериновой протеазы)

активности)

Активируется калликреином

XII

и ВМК Запускает

Гепатоциты Около

Фактор Хагемана или контактный

внутренний путь

0,03 г/л (70-150%

фактор (профермент сериновой

свертывания крови

активности)

протеазы)

Активирует ППК, систему

фибринолиза

XIII

Гепатоциты,

Фибринстабилизирующий

мегакариоциты 0,01-

Активируется тромбином и

0,02 г/л

Ca2+

фактор

Стабилизирует фибрин

(70-130%

Способствует репарации

(профермент

тканей

активности)

трансглутаминазы)

Активируется ВМК,

Плазменный прекалликреин (ППК) Гепатоциты Около

фактором XIIa Активирует

или фактор Флетчера (профермент

0,05 г/л (60-150%

факторы VII, XII, ВМК,

плазменного калликреина)

активности)

плазминоген

Высокомолекулярный кининоген

Гепатоциты Около

Активирует факторы XI, XII,

(ВМК) или фактор Фитцджеральда 0,06 г/л (80-130%

плазминоген, ППК

(гликопротеин)

активности)

Внутренний и внешний механизмы гемостаза тесно взаимосвязаны, их разделение

является в некоторой степени условным. Так, фактор VIIa активирует факторы

свертывания XII и (в присутствии тканевого тромбопластина и ионов кальция) IX (рис.

14-18). В свою очередь, фактор VII может быть активирован факторами XIIa и XIa.

Предполагается, что внешний механизм обеспечивает фоновое свертывание крови.

Инициация внешнего пути гемостаза протекает быстрее (12-15 с), чем внутреннего

механизма (30-42 с). Это приводит к формированию базового количества тромбина,

достаточного для последующей активации факторов внутреннего каскада

гемокоагуляции.

После активации фактора X внутренний и внешний пути имеют одинаковое (общее)

развитие, и поэтому дальнейшие превращения факторов свертывания крови обозначают

как общий путь свертывания крови.

Второй этап характеризуется активацией фактора V и образованием активного

протромбиназного комплекса (активной протромбиназы) на ФЛМ из факторов Vа, Ха и

Са2+, способствующего превращению протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIa).

Третий этап - конечная фаза свертывания крови, характеризующаяся трансформацией

растворенного в плазме фибриногена в фибрин, образующий каркас сгустка крови. На

этом этапе происходит отщепление тромбином от молекулы фибриногена двух

фибринопептидов А и двух фибринопептидов В с образованием фибрин-мономеров,

полимеризующихся в димеры и далее - в тетрамеры и более крупные олигомеры,

трансформирующиеся в волокна фибрина, образующие сгусток (см. рис. 14-19).

Стабилизация сгустка фибрина осуществляется фактором XIII, активирующимся под

действием тромбина (IIa) в присутствии ионов кальция, в результате чего водородные

связи между мономерами фибрина трансформируются в ковалентные связи, и

образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчивыми к различным

растворителям (мочевине, монохлоруксусной кислоте и др.).

Повышенное содержание в плазме крови промежуточных продуктов превращения

фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и

наличия тромбинемии.

• Для оценки конечного этапа свертывания крови используются: тромбиновый тест, с

помощью которого определяют время свертывания цитратной плазмы под влиянием

стандартизи-

рованного на

контрольной (нормальной) плазме тромбина (в норме 14-16 с);

• определение содержания фибриногена в плазме крови хронометрическим методом (по Клаусу -

с помощью коагулометра) или гравиметрическим методом (по Рутбергу - по весу сгустка крови). У

здорового человека концентрация фибриногена в плазме составляет 2,0-4,0 г/л.

14.5.3. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

В свертывающей системе крови действуют силы как аутокатализа, или самоускорения, так

и самоторможения. Жидкое со-

стояние крови поддерживается за счет ее движения (снижающего концентрацию

реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, самостоятельно

синтезируемых и постоянно находящихся в крови естественных (первичных)

антикоагулянтов (табл. 14-20).

Таблица 14-20. Первичные (физиологические) антикоагулянты и механизмы их действия

* Серпины,

ингибирующие сериновые протеазы - тромбин и (в меньшей степени) другие факторы

свертывания; ** - на долю а1-антитрипсина приходится 90-92% общей антипротеазной

активности плазмы.

Многие факторы свертывания крови и их фрагменты, образующиеся в процессе

гемокоагуляции, выступают в роли вторичных антикоагулянтов. В частности, противосвертывающим действием обладают фибрин и продукты расщепления

фибриногена плазмином, тормозящие конечную фазу свертывания крови.

В патологических условиях в крови могут появляться в высоком титре иммунные

ингибиторы факторов свертывания крови - антитела к факторам VIII, IX и другим, а также

к ФЛМ, на которых взаимодействуют и активируются факторы свертывания крови

(антифосфолипидный синдром - см. ниже).

Фибринолитическая (плазминовая) система, как и система свертывания крови, активируется как по внешнему, так и по внутреннему механизму. Основным внешним

активатором этой системы является продуцируемый в эндотелии, а также в ряде тканей тканевой

активатор плазминогена (t-PA), на долю которого приходится около 70% всего активаторного

эффекта. Еще около 15% внешнего механизма активации приходится на фермент урокиназу, который вырабатывается в почках и в наибольшей своей части выделяется с мочой, а в кровь

попадает в значительно меньшем количестве. При патологии в роли дополнительных активаторов

фибринолиза могут выступать тканевые и лейкоцитарные протеазы, бактериальные ферменты

(стрептокиназа, стафилокиназа и др.), экзогенные протеолитические ферменты (протеазы

змеиных и грибных ядов, ядов насекомых и др.).

Внутренний механизм активации фибринолиза осуществляется в основном комплексом

«фактор ХПа + калликреин + ВМК» (так называемый ХНа-калликреинзависимый

фибринолиз) и протеинами C и S.

Внешний и внутренний механизмы активации фибринолиза замыкаются на плазминогене, который трансформируется в активный фермент - плазмин (ранее он обозначался как

фибринолизин).

Плазмин фиксируется в основном на сгустках фибрина в тромбах, в связи с чем лизис

фибрина преобладает над лизисом растворенного в плазме фибриногена. Кроме того, действию плазмина на фибриноген препятствует содержащийся в плазме мощный

ингибитор этого фермента - a2-антиплазмин. Однако при чрезвычайно сильной активации

плазминогена происходит истощение a2-антиплазмина, и в плазме крови обнаруживается

большое количество продуктов как фибринолиза, так и фибриногенолиза. Как видно из

схемы на рис. 14-20, эти продукты не идентичны друг другу. В результате расщепления

фибриногена в плазме нарастает количество конечного продукта этого процесса -

фрагмента D, тогда как при расщеплении фибрина увеличивается концентрация

фрагментов D-D (димера) и D-E-D.

Путем раздельного определения концентрации в плазме фрагментов D и D-димеров

можно получить представление, в какой степени у больного активированы фибринолиз и

фибриногенолиз. Более того, при проведении таких анализов учитывается, что для

нарастания в крови продуктов фибринолиза, т.е. D-димера, должно раньше произойти

свертывание крови - образование фибрина,

Рис. 14-20.

Схема расщепления плазмином фибриногена (А) и фибрина (Б)

а затем его расщепление до фрагмента D-D. Поэтому увеличение концентрации в плазме D-

димера служит ценным показателем как интенсивного внутрисосудистого свертывания крови, так

и сопряженного с этим процессом фибринолиза. Нарастание содержания в крови D-димера

является важным маркером массивного тромбоза кровеносных сосудов, тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

14.5.4. Геморрагические диатезы и синдромы

К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для которых

характерна склонность к кровоточивости системного характера.

14.5.4.1. Типы кровоточивости

В настоящее время выделяют 5 типов кровоточивости, связанных с патологией гемостаза: 1. Петехильно-синячковый (микроциркуляторный) тип характеризуется появлением

безболезненных точечных (петехии) или мелкопятнистых (экхимозы) кровоизлияний в

кожу и «синяков» при незначительных ушибах, в местах давления и трения одежды, в

местах инъекций, при измерении артериального давления (по нижнему краю манжеты и в

локтевом сгибе) и т.д. Часто сочетается с повышенной кровоточивостью слизистых

оболочек (носовые кровотечения, меноррагии). Петехиально-синячковая кровоточивость

характерна для тромбоцитопений, тромбоцитопатий, болезни Виллебранда,

гиповитаминоза С, дисфункций тромбоцитов эндокринного (дизовариального) генеза. В

связи с вторичной патологией тромбоцитов и их дефицитом отмечается также при острых

лейкозах, гипо- и апластических анемиях, уремии.

2. Гематомный тип характеризуется обширными, болезненными кровоизлияниями в

подкожную клетчатку, мышцы, суставы, под надкостницу, отсроченными геморрагиями

после травм и хирургических вмешательств, в том числе при порезах, после экстракции

зубов, а также носовыми, почечными и желудочнокишечными кровотечениями. Особенно

характерно поражение опорно-двигательного аппарата - деформация суставов,

ограничение подвижности в суставах, атрофия мышц конечностей и т.д. Такой тип

кровоточивости типичен для гемофилий.

3. Смешанный (петехиально-гематомный) тип характеризуется петехиально-синячковыми

высыпаниями, сочетающимися с обширными кровоизлияниями и гематомами (чаще в подкожную

и забрюшинную клетчатку, нередко с парезом кишечника) при отсутствии поражений суставов и

костей (в отличие от гематомного типа) либо с единичными геморрагиями в суставы. Отмечается

при дефиците факторов протромбинового комплекса (факторов II, V, VII, Х), передозировке

антикоагулянтов непрямого действия, передозировке гепарина и препаратов

фибринолитического действия (стрептокиназа и др.), болезни Виллебранда и синдроме

диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови.

4. Васкулитно-пурпурный тип проявляется симметричной папулезно-геморрагической

сыпью диаметром до 0,5-1 см на нижних или (реже) верхних конечностях и в области

нижней части туловища (ягодицы), формирующейся в результате диапедеза эритроцитов

через стенку сосуда в связи с повышенной проницаемостью последней. Одновременно

могут возникать крапивница, артралгии, острая боль в животе с кишечным кровотечением

- меленой (абдоминальная форма), признаки гломерулонефрита. Такой тип

кровоточивости специфичен для геморрагического васкулита (болезни Шенлейна-Геноха) и некоторых других системных васкулитов иммунного и инфекционного генеза.

Характерной чертой является длительно сохраняющаяся на месте геморрагий синюшно-

коричневая пигментация. При других типах кровоточивости остаточной

гиперпигментации нет.

5. Ангиоматозный тип характеризуется рецидивирующей кровоточивостью постоянной

несимметричной локализации из телеангиэктазов (ангиом мелких сосудов). Такой тип

кровоточивости отмечается при телеангиэктазиях (болезнь Рандю-Ослера), при которых

сосудистая стенка утрачивает способность к активации факторов гемокоагуляции и

тромбообразованию in vivo. При этом сохраняется способность крови к образованию

сгустков при контакте с чужеродной поверхностью in vitro.

Выделяют также типы кровоточивости, не связанные с патологией гемостаза:

1. Невритический - кровоточивость из строго определенных областей тела (кровавые

слезы, кровавые «очки»), возникающая после тяжелого стресса либо вследствие

самовнушения.

2. Имитационный - кровоточивость, связанная с преднамеренным приемом

антикоагулянтов (чаще всего непрямого дей-

ствия - дикумарола, варфарина и др.) либо преднамереннойсамотравматизацией.

3. Пурпура жестокого обращения - кровоточивость при избиении, щипках, укусах.

В целом геморрагические диатезы и синдромы подразделяют на наследственные

(врожденные) и приобретенные формы.

14.5.4.2. Типы геморрагических диатезов и синдромов

В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной

кровоточивости, все заболевания этой группы подразделяют на следующие типы:

1. Вазопатии, обусловленные поражением микрососудов наследственной или

приобретенной (при гиповитаминозах (цинга), инфекционных, иммуновоспалительных и

др. заболеваниях) природы.

К числу иммуновоспалительных заболеваний соединительной ткани приобретенной

этиологии относится геморрагический васкулит, или болезнь Шенлейна-Геноха.

Наиболее часто встречается у детей 2-8 лет и подростков (чаще болеют мальчики), реже -

у взрослых. Болезнь развивается после перенесенной инфекции (стрептококковая ангина), травмы, переохлаждения, вакцинации, в связи с пищевой и лекарственной аллергией.

Заболевание характеризуется поражением микрососудов кожи и внутренних органов

циркулирующими иммунными комплексами и активированными компонентами

комплемента, обусловливающими при фиксации на стенке сосудов лизис эндотелиальных

клеток с развитием асептического воспаления. Повышенная проницаемость сосудов

приводит к геморрагическому синдрому (васкулитно-пурпурный тип кровоточивости).

Выделяют кожно-суставную и абдоминальную формы болезни. Кожно-суставная форма

заболевания характеризуется общим недомоганием, повышением температуры тела,

бледностью, появлением полиморфной симметрично расположенной папулезно-

геморрагической сыпи различной локализации (в области головы, кистей, стоп, коленных

и голеностопных суставов, ягодиц и др.), явлениями полиартрита (припухлость,

болезненность суставов). В некоторых случаях кожные высыпания являются

единственным проявлением болезни. Абдоминальный синдром встречается у 2/3 больных и

выражается сильными болями в животе без четкой локализации, обусловленными

кровоизлияниями в субсерозный слой, брюшину и стенку кишечника. Возмож-

ны желудочные и кишечные кровотечения (рвота кровью, мелена), поражение почек по

типу острого гломерулонефрита с гематурией, протеинурией, дизурическими явлениями.

Важное значение в диагностике данного заболевания имеет определение фактора

Виллебранда в крови, уровень которого повышается в 1,5-3 раза вследствие его

высвобождения из поврежденных эндотелиальных клеток. Количество тромбоцитов,

время свертывания крови и длительность кровотечения при геморрагическом васкулите

сохраняются в пределах нормы. Симптом жгута - положительный.

В особую подгруппу выделяют генетически обусловленные вазопатии и приобретенные

вазопатии невоспалительной природы (при сердечной недостаточности, патологии

печени), обусловленные локальным расширением сосудов кожи и слизистых оболочек -

телеангиэктазией (от греч. telos - окончание, angeion - сосуд, ektasis - расширение).

Возможны висцеральные ангиомы, артериовенозные аневризмы, шунты. Примером

наследственной аутосомно-доминантной телеангиэктазии является болезнь Рандю-

Ослера (геморрагический ангиоматоз), в основе которой лежат истончение субэндотелия, связанное с дефектом синтеза коллагена, и мутации генов, кодирующих белки TGF-b-

рецепторного комплекса эндотелиальных клеток, такие, как TGF-b-связывающий

гликопротеин эндоглин (endoglin - ENG) (9q33-34) и TGF-β- рецептор-ассоциированную

серин-треониновую киназу (activin receptor-likekinase 1-ALK-1)(12q11-14), стабилизирующиекапилляры. У подавляющего большинства больных болезнь впервые

проявляется в возрасте 6-10 лет повторяющимися, упорными носовыми кровотечениями из

телеангиэктазов, локализующихся в носовой полости (ангиоматозный тип кровоточивости); возможна рвота кровью (рвота цвета «кофейной гущи») вследствие заглатывания крови и

образования ангиом и артериовенозных фистул (т.е. прямых соединений между артериями и

венами вследствие прогрессирующего исчезновения капиллярного ложа) в слизистой оболочке

желудка. Ангиомы могут образовываться также в легких, почках, печени и др. внутренних органах.

Узловатые, петлеобразные или «паукообразные» телеангиэктазы на слизистых оболочках, в

области губ и на коже, возвышающиеся над поверхностью и бледнеющие при надавливании, являются ведущим диагностическим признаком заболевания. При этом гемостазиологические

показатели сохраняются в пределах нормы. С возрастом имеется тенденция к увеличению

количества телеангиэктазов и учащению геморрагий,

которые становятся более обильными. Обычная разовая кровопотеря из телеангиэктазов

составляет от нескольких капель до 500 мл и более. Острые массивные кровопотери могут

привести к летальному исходу.

2. Геморрагические диатезы и синдромы, обусловленные нарушениями

тромбоцитарного гемостаза. К нарушениям тромбоцитарного гемостаза относятся

тромбоцитопении - уменьшение количества тромбоцитов менее 150-109/л, и

тромбоцитопатии - качественные дефекты тромбоцитов, связанные с нарушением их

структуры и функций.

Клинические проявления тромбоцитопений различаются в зависимости от степени их

выраженности:

• увеличение времени кровотечений при ранениях, травмах, после хирургических

вмешательств - при снижении количества тромбоцитов до 120-109/л и более;

• петехии, экхимозы, синяки - при снижении количества тромбоцитов до (50-20)-109/л;

• спонтанные кровотечения (носовые, маточные, желудочнокишечные и др.) - при

снижении количества тромбоцитов менее 20-109/л.

Кровоточивость при тромбоцитопатиях обусловливается нарушением адгезивно-

агрегационных свойств тромбоцитов.

Тромбоцитопении по патогенезу классифицируются на 4 основные группы:

1. Тромбоцитопении вследствие патологии тромбоцитопоэза. К этой группе относятся

наследственные тромбоцитопе-

нии (аутосомно-доминантная тромбоцитопения, аутосомнодоминантный синдром Мэя-

Хегглина, Х-сцепленные синдромы Вискотта-Олдрича, Фанкони и др.) и приобретенные

(симптоматические или вторичные) формы тромбоцитопений, которые обнаруживаются

при гипо- и апластических состояниях костного мозга (при некоторых эндокринных

заболеваниях, отравлениях, уремии, инфекциях, лучевой болезни), гиповитаминозах

(дефицит витамина В12, фолиевой кислоты), опухолевых заболеваниях (лейкозы, метастазы

внекостно-мозговых опухолей в костный мозг), миелофиброзе.

2. Тромбоцитопении вследствие повышения разрушения тромбоцитов.

В данную группу включены иммунные тромбоцитопении:

• аутоиммунные, связанные с образованием аутоантител к неизмененным тромбоцитам с

последующим разрушением клеток

комплементом или фагоцитами (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или

болезнь Верльгофа);

• гетероиммунные, связанные с образованием антител против измененных антигенов

тромбоцитов или фиксированных на мембране тромбоцитов чужеродных антигенов -

гаптенов (гаптеновые тромбоцитопении - лекарственные или ассоциированные с вирусной

инфекцией);

• трансиммунные, отмечающиеся при трансплацентарной передаче плоду

антитромбоцитарных антител от матери с болезнью Верльгофа;

• изоиммунные, формирующиеся при несовместимости по антигенам тромбоцитов матери

и плода или донора и реципиента при гемотрансфузиях.

3. Тромбоцитопении вследствие повышения потребления тромбоцитов.

Частными примерами данного рода патологии являются тромботическая

тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитикоуремический синдром (ГУС).

Основные звенья патогенеза ТТП и ГУС: агрегация тромбоцитов и окклюзия сосудов

тромботическими массами, приводящая к ишемии. Оба заболевания характеризуются тяжелой

тромбоцитопенией потребления и микроангиопатической гемолитической анемией с характерной

картиной шизоцитоза в мазках периферической крови (шизоциты - «обрезанные» эритроциты).

Развитие гемолитической анемии опосредуется механическим повреждением эритроцитов

нитями фибрина при прохождении их по частично закупоренным микрососудам. Механизм

агрегации тромбоцитов до конца неизвестен. Предполагается, что активация тромбоцитов и

тромбообразование в микрососудах могут быть связаны с чрезмерным высвобождением, аномальной фрагментацией и образованием необычно крупных мультимеров фактора

Виллебранда при повреждении сосудистого эндотелия.

ГУС развивается преимущественно у детей раннего возраста (в 70% случаев у детей до 3

лет) и, как правило, связан с перенесенной кишечной (шигеллез, коли-инфекция) или

респираторной инфекцией. Внутрисосудистая агрегация тромбоцитов ограничивается

почти исключительно бассейном почечных сосудов. Микротромботическое повреждение

сосудов клубочков, интерстиция почек и субэндотелиальное отложение фибрина

вследствие локального внутрисосудистого свертывания, приводящее к развитию острой

почечной недостаточности, обусловливаются микробными токсинами (веротоксин-1, -2, шигатоксин), нейраминидазой, вазоактивными аминами. Наряду с инфекционными

формами выделяют неинфекционные формы ГУС (идиопатический, лекарственный,

ассоциированный с системной красной волчанкой, гломерулонефритом и др.). Особую

группу составляют редкие наследственные аутосомно-рецессивные и аутосомно-

доминантные формы болезни. Причины наследственных форм ГУС неизвестны.

Предполагается, что они могут быть обусловлены врожденным дефектом системы

комплемента, дефицитом простациклина, антитромбина III, врожденной аномалией

метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией.

ТТП наблюдается у лиц любого возраста, чаще у молодых женщин. Описаны семейные

случаи, а также случаи ТТП при беременности, ВИЧ-инфекции, подостром бактериальном

эндокардите, системной красной волчанке, опухолях (в том числе после цитостатической

противоопухолевой терапии), приеме оральных контрацептивов и др. ТТП

характеризуется сходными с ГУС клиническими проявлениями. Дифференциальным

признаком ТТП является обязательная выраженная неврологическая симптоматика.

Симптомы острой почечной недостаточности при ТТП обнаруживаются реже, чем при

ГУС.

К тромбоцитопениям потребления относят также ДВС-синдром (см. раздел 14.5.5).

4. Перераспределительные тромбоцитопении.

В данном случае дефицит тромбоцитов в крови формируется за счет их депонирования в

селезенке на фоне спленомегалии и гиперспленизма (при циррозе печени, портальной

гипертензии, инфекционных и паразитарных заболеваниях и т.д.).

Тромбоцитопатии могут быть наследственными (первичными) и симптоматическими

(вторичными). В основе первичной дисфункции тромбоцитов, обусловливающей развитие

геморрагических диатезов, лежат следующие основные патогенетические факторы:

1) дефекты поверхностной мембраны, связанные с отсутствием или блокадой на мембране

тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) их адгезии

и агрегации (тромбастения Гланцмана - аутосомно-рецессивный дефицит ГП ΙΙβ/IIIa, тромбодистрофия Бернара-Сулье - аутосомнорецессивный дефицит ГП Iβ, сочетающийся

с увеличением размеров тромбоцитов);

2) нарушение дегрануляции (реакции освобождения) тромбоцитов;

3) дефицит стимуляторов агрегации в гранулах тромбоцитов:

• болезни отсутствия плотных гранул (Х-сцепленный синдром Вискотта-Олдрича,

аутосомно-рецессивные синдромы Хермански-Пудлака, Чедиака-Хигаси, связанные с

дефицитом АДФ, АТФ, Са2+ и др.);

• болезни отсутствия α-гранул (синдром «серых» тромбоцитов, связанный с дефицитом

фибриногена, пластиночного фактора 4, ростового фактора и др.);

• дефицит, снижение активности и структурная аномалия (нарушение мультимерности) фактора Виллебранда. Примером является наследуемая, как правило, по аутосомно-

доминантному типу болезнь Виллебранда, характеризующаяся нарушением адгезивности

и ристомицин-агрегации тромбоцитов.

Первичные нарушения агрегации тромбоцитов могут быть опосредованы также блокадой

образования циклических простагландинов и ТхА2, мобилизации ионов кальция из

тубулярной системы тромбоцитов.

К приобретенным относятся тромбоцитопатии при опухолевых процессах, в том числе

лейкозах, ДВС-синдроме, заболеваниях печени и почек, недостатке витаминов В12 и С, действии ионизирующей радиации и др. В особую группу вторичных тромбоцитопатий

выделяют ятрогенные (лекарственные) тромбоцитопатии, вызываемые рядом

лекарственных воздействий, одни из которых (аспирин и др.) блокируют образование в

тромбоцитах мощных циклических простагландиновых стимуляторов агрегации, в

частности ТхА2, другие блокируют рецепторы IIβ/IIIa (тиенопиридины и др.), третьи

нарушают транспорт в тромбоциты ионов кальция либо стимулируют образование цАМФ.

3. Нарушения свертываемости крови (коагулопатии). В эту группу включаются

наследственные и приобретенные коагулопатии.

Среди наследственных коагулопатий доминируют (около 97%) гемофилии А и В.

В основе обоих видов гемофилии лежит мутация локусов синтеза фактора VIII

(гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) в Х-хромосоме. Болезнь при обеих формах

наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу; носителями болезни являются

женщины, а больными - только лица мужского пола (исключения из этого правила крайне

редки). Все дочери больного гемофилией,

получившие патологическую X-хромосому от отца, являются кондукторами болезни, а

сыновья женщин-носительниц гемофилии в 50% случаев имеют шанс стать больными,

дочери (в 50% случаев) - носителями патологического гена.

Для гемофилии характерны кровоточивость гематомного типа - болезненные кровоизлияния в

крупные суставы (гемартрозы), мышцы, забрюшинную клетчатку, в область черепа, гематурия, тяжелые отсроченные посттравматические и послеоперационные кровотечения, в том числе при

малых травмах и вмешательствах (при порезах, удалении зубов и т. п.). Поскольку факторы VIII и IX

участвуют только во внутреннем механизме свертывания крови, при гемофилии удлинены общее

время свертывания цельной крови, время свертывания рекальцифицированной цитратной

плазмы и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), тогда как

протромбиновый показатель и тромбиновое время свертывания остаются нормальными.

К группе наследственных коагулопатий относят также болезнь Виллебранда, при которой

(см. выше) тромбоцитопатия сочетается с дефицитом фактора VIII. В этом случае

заболевание проявляется петехиально-гематомной кровоточивостью в связи с сочетанным

нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов и снижением

коагуляционной активности крови. Это обусловлено тем, что фактор Виллебранда

является переносчиком плазменного фактора VIII. При отсутствии фактора Виллебранда

фактор VIII подвергается ускоренному разрушению в крови, что и обусловливает его

дефицит и связанную с ним спонтанную гематомную кровоточивость.

Основными причинами приобретенных коагулопатий являются: 1) гипо- и авитаминозы К

при недостаточном поступлении витамина К с пищей, нарушениях всасывания

(обтурационная желтуха, энтерит) и синтеза (кишечный дисбактериоз) витамина К в

кишечнике, приеме антагонистов витамина К, что сопровождается патологией синтеза и γ-

карбоксилирования факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) в печени; 2) заболевания печени (истощение депо витамина К и нарушение синтеза факторов

свертывания при токсических и вирусных гепатитах, циррозе печени); 3) заболевания

почек (потеря прокоагулянтов с мочой при нефротическом синдроме); 4) образование и

накопление в организме аутоантител (в основном класса IgG) - ингибиторов факторов II, V, VIII, IX, X, XIII (при аутоиммунных заболеваниях - системная

красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и др.,

иммунизации экзогенными факторами в процессе заместительной терапии гемофилий, на

фоне лечения антибиотиками) и аномальных белков - парапротеинов, криоглобулинов (см.

раздел 12.6.5); 5) коагулопатия потребления (ДВС-синдром).

14.5.5. ДВС-синдром

ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания,

тромбогеморрагический синдром) - одна из наиболее частых форм патологии гемостаза, характеризующаяся распространенным внутрисосудистым свертыванием крови с

образованием в ней множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток крови

(тромбоцитов, эритроцитов), блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных

органах и вызывающих в них глубокие дистрофические изменения. ДВС-синдром

сопровождается активацией и истощением свертывающей, фибринолитической,

калликреин-кининовой плазменных систем и тромбоцитарного гемостаза

(тромбоцитопения потребления), сочетанием микротромбирования кровеносных сосудов с

выраженной кровоточивостью.

ДВС-синдром неспецифичен и универсален. Процесс имеет острое (молниеносное), подострое и

хроническое (затяжное) течение. Острое и подострое течение наблюдается при всех видах шока, травмах (например, при синдроме длительного сдавления), термических и химических ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе (в том числе при переливании несовместимой крови и

массивных гемотрансфузиях), тяжелых инфекциях и сепсисе, массивных деструкциях и некрозах в

органах, при ряде форм акушерскогинекологической патологии (эмболия сосудов матери

околоплодными водами, криминальные аборты, инфекционно-септические осложнения в родах и

при прерывании беременности и др.), при травматичных хирургических вмешательствах, большинстве терминальных состояний, а также при укусах ядовитых змей. Хроническое течение

отмечается при инфекционных (персистирующие бактериальные и вирусные инфекции), иммунных (системная красная волчанка и др.), опухолевых заболеваниях (лейкозы, рак), при

обезвоживании организма, массивном контакте крови с чужеродной поверхностью

(экстракорпоральное кровообращение, хронический гемодиализ, протезы магистральных сосудов

и клапанов сердца и др.), хроническом гемолизе.

Для ДВС-синдрома характерны симптомы полиорганной недостаточности в результате

поражения и дисфункции органовмишеней: 1) развитие острой легочной недостаточности

(вплоть до легочного дистресс-синдрома); 2) острая почечная или гепаторенальная

недостаточность со снижением диуреза и уремией; 3) церебральная симптоматика,

связанная с ишемией мозга; 4) поражение слизистой оболочки желудка и кишечника, сопровождающееся обильными кровотечениями, развитием острых гипоксических язв,

вторичным инфицированием организма кишечной микрофлорой; 5) надпочечниковая, или

плюригландулярная, эндокринная недостаточность с нестабильной гемодинамикой; 6) синдром системной воспалительной реакции с накоплением в крови цитокинов и других

метаболитов. В целом клинические проявления ДВС-синдрома зависят от фазы

патологического процесса.

Острый и подострый ДВС-синдромы проходят в своей эволюции три фазы: I - стадию

гиперкоагуляции, которая тем короче (вплоть до нескольких минут), чем острее

протекает процесс;

II - переходную стадию, при которой показания коагуляционных тестов

разнонаправлены: одни из них продолжают выявлять гиперкоагуляцию, тогда как другие

обнаруживают гипокоагуляцию;

III - стадию резко выраженной гипокоагуляции вплоть до несвертываемости крови.

Острый ДВС-синдром имеет, как правило, кратковременные первую и отчасти вторую фазы, диагностируется в фазе гипокоагуляции и профузных геморрагий. При подостром течении ДВС-

синдрома возможны повторные чередования фаз, а при хроническом - длительная стабилизация

процесса в первых двух фазах. При остром и подостром течении активируются и прогрессивно

истощаются не только факторы свертывания крови, но и важнейшие физиологические

антикоагулянты (антитромбин III, протеины С и S), компоненты фибринолиза (плазминоген и его

активаторы) и калликреин-кининовой системы (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген), прогрессирует тромбоцитопения потребления, содержание фибриногена снижается, нарастает

концентрация продуктов расщепления фибриногена и фибрина, D-димеров, количество

фрагментированных эритроцитов (шизоциты) в крови. Ввиду этого специфическим признаком

острого и подострого ДВС-синдрома в отличие от хронического ДВС-синдрома и тромбозов иного

генеза является обязательное сочетание тромбоцитопении и дефицита антитромбина III, часто

сопровождающееся снижением уровня плазминогена в крови. При хроническом ДВС-

синдроме (к примеру, на фоне антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии и

др.) количество тромбоцитов сохраняется в норме или повышается за счет

компенсаторной активации тромбоцитопоэза вследствие длительного потребления

тромбоцитов.

Лечение ДВС-синдрома направлено на устранение причины, восстановление

микроциркуляции в органах и нормализацию их функции, предупреждение рецидивов.

При успешной компенсации вышеуказанных нарушений путем трансфузии

свежезамороженной плазмы и кровезаменителей и прекращении внутрисосудистого

свертывания крови все перечисленные сдвиги подвергаются обратному развитию.

14.5.6. Тромбофилические состояния

Термином «тромбофилии» обозначаются все наследственные (генетически

обусловленные) и приобретенные нарушения гемостаза, которым свойственна

предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и

облитераций кровеносных сосудов, ишемиям и инфарктам органов.

Согласно принятой в настоящее время классификации 3.С. Баркагана (1996),

тромбофилии подразделяют на ряд основных групп. Для каждого вида тромбофилий

характерны определенные сдвиги в отдельных звеньях гемостаза и лабораторные

признаки, позволяющие выявить патогенетические факторы этих нарушений.

В первую группу гематогенных тромбофилий включаются все гемореологические формы, при

которых наклонность к тромбозам связана со сгущением крови, повышением ее вязкости, гематокритного показателя, содержания гемоглобина и эритроцитов. Наиболее характерны такие

тромбофилические состояния для истинной полицитемии, полиглобулий - идиопатических и

вторичных, развивающихся при гипоксии, обильной потере организмом воды (интенсивное

потоотделение, профузные поносы и т.п.), нарушении физиологической гемодилюции (при

токсикозах беременности), увеличении концентрации белка (гиперфибриногенемия) и появлении

аномальных протеинов (парапротеинов) в крови. К этой группе относятся также тромбофилии, обусловленные изменениями формы и деформируемости эритроцитов (при мембранопатиях, гемоглобинопатиях, ферментопатиях).

Во вторую группу включаются тромбофилии, обусловленные нарушениями сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза вследствие

значительного (до 1200-109/л) повышения количества тромбоцитов в крови (первичные и

симптоматические тромбоцитозы), а также тромбозы, связанные с повышенной

адгезивностью и агрегацией тромбоцитов (синдром вязких тромбоцитов - первичный и

при атеросклерозе, диабете, приеме противозачаточных гормональных препаратов и др.).

В эту же группу входят тромбофилии, связанные с гиперпродукцией и повышением

мультимерности фактора Виллебранда.

В третью группу тромбофилий включают все формы, обусловленные наследственным

или приобретенным дефицитом или аномалиями важнейших физиологических

антикоагулянтов - антитромбина III, протеина С, протеина S, TFPI, комбинированные

формы антикоагулянтной недостаточности.

К четвертой группе тромбофилий относят формы, обусловленные дефицитом,

гиперпродукцией или наследственными аномалиями плазменных факторов свертывания крови. В

последнем случае эти факторы утрачивают чувствительность к физиологическим антикоагулянтам

или компонентам системы фибринолиза. Наиболее частая из этих форм - аномалия Лейден, при

которой фактор Va утрачивает способность инактивироваться протеином С. Эта форма

обозначается как резистентность фактора Va к активированному протеину С. Она очень

распространена у европейцев и нередко встречается в российской популяции. Другими

достаточно частыми тромбофилиями этой группы являются аномалии фактора II и ряд аномалий

фибриногена (дисфибриногенемии), гиперпродукция и повышение активности факторов VII (при

гестозе, преэклампсии) и VIII. Намного реже тромбозы бывают связаны с дефицитом или

аномалиями фактора XII (фактор Хагемана), при которых, как и при дисфибриногенемиях, наблюдается сочетание гипокоагуляции с нарушениями фибринолиза, формирующими

тромбофилическое состояние.

Пятая группа тромбофилий представлена генетически обусловленными или

приобретенными нарушениями фибринолиза, в основе которых лежат недостаточная

продукция в эндотелии тканевого плазминогенового активатора или повышение

содержания в плазме его ингибиторов, дефицит или аномалии плазминогена.

К шестой группе относят тромбофилии метаболического генеза, связанные со снижением

антитромботического потенциала эндотелия и комплексными нарушениями во всех

звеньях системы гемостаза. В эту группу входят тромбофилии при атеросклерозе,

гиперлипидемиях, гипергомоцистеинемии, диабетической ангиопатии и ряде других

эндокринных нарушений.

К седьмой группе относятся аутоиммунные и инфекционноиммунные тромбофилии, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС, синдром Хьюза),

объединяющий группу аутоиммунных нарушений, характеризующихся наличием в

высоком титре в крови аутоантител классов IgG и IgM к отрицательно заряженным

мембранным фосфолипидам. Среди мембранных фосфолипидов основными мишенями

антифосфолипидных антител являются несущие отрицательный заряд кардиолипин,

фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидиловая кислота и связанные с ними

гликопротеины - β2-гликопротеин-1, аннексин V и протромбин (фактор II). Антифосфолипидные

антитела блокируют фосфолипиды и фосфолипидно-белковые комплексы как свободных

фосфолипидных микровезикул плазмы крови, так и лабилизированных клеточных ФЛМ

эндотелия, тромбоцитов и др. клеток. Это сопровождается, с одной стороны, снижением

тромборезистентности эндотелия и активацией сосудистотромбоцитарного гемостаза, с другой -

дисбалансом в системе коагуляционного гемостаза, что в 75% случаев проявляется

формированием тромбогенных осложнений. При этом активация факторов Vа, Ха и протромбина

вследствие высвобождения тканевого тромбопластина в условиях повреждения эндотелия и

аутоиммунной активации макрофагов сочетается с депрессией противосвертывающих

механизмов. В 20-25% случаев АФС регистрируется, напротив, кровоточивость, связанная с

дефицитом и экранированием ФЛМ, на поверхности которых происходит взаимодействие

факторов свертывания крови.

Лабораторными признаками АФС являются:

• обнаружение антител к β2-гликопротеину-1, антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта (группа антифосфолипидных антител, препятствующих

связыванию витамин-К-зависимых факторов свертывания с отрицательно заряженными

ФЛМ) в крови при удлинении показателя одного из скрининговых гемостазиологических

тестов (АПТВ, каолиновое время, стандартное ПВ, ПВ со змеиными ядами) и его

коррекции при добавлении экзогенных фосфолипидов;

• удлинение показателей двух скрининговых гемостазиологических тестов и более без

иммунологического подтверждения наличия антифосфолипидных антител в крови.

АФС отмечается при системной красной волчанке, хронических вирусных инфекциях,

лимфопролиферативных заболеваниях. Тромбирование микрососудов плаценты у

женщин, страдающих АФС, приводит к «привынному» невышашиванию беременности

(два случая и более спонтанного прерывания беременности или мертворождения).

В эту же седьмую группу тромбофилий включают множественные тромбозы и инфаркты

органов при затяжном бактериальном эндокардите, миокардиопатиях, ряде вирусно-

иммунных васкулитов (в том числе при тромботической тромбоцитопенической пурпуре).

К восьмой группе относятся паранеопластические тромбофилические синдромы при всех

формах опухолевых заболеваний.

В особую девятую группу включены медикаментозные и другие ятрогенные

тромбофилии, патогенез которых весьма неоднороден. В частности, сюда входят частые

тромбозы при лечении L-аспарагиназой, приеме эстрогенных противозачаточных

препаратов и полихимиотерапии, гепариновая тромбоцитопения с рикошетными

тромбозами, тромбозы сосудов печени при трансплантациях костного мозга и ряд других

форм.

К десятой группе относятся комбинированные формы тромбофилий, представленные

сочетанием двух вышеуказанных нарушений и более.

Заканчивая рассмотрение тромбофилий, следует особо подчеркнуть, что нельзя ставить

знак равенства между понятиями «гиперкоагуляционное» и «тромбофилическое»

состояние, поскольку многие виды тромбофилий (при дефиците фактора XII,

дисфибриногенемиях, антифосфолипидном синдроме и др.) протекают со снижением, а не

с повышением свертываемости крови. При ряде форм этой патологии параметры обычной

коагулограммы остаются в нормальных пределах. В силу этого распознавание различных

тромбофилий требует применения специальных методов исследования, выявляющих

типичные для каждой из этих форм нарушения гемостаза (увеличение концентрации

гемоглобина, фибриногена, растворимого фибрина, активности фактора VIII, количества

эритроцитов, тромбоцитов, изменение активированного тромбопластинового и

тромбинового времени, высокий уровень гомоцистеина, наличие волчаночного

антикоагулянта в плазме, мутаций Лейдена и др.). В целом четкое разграничение и

дифференциальная диагностика различных тромбофилий имеют исключительно большое

клиническое значение, поскольку позволяют проводить их эффективную профилактику и

терапию с полным излечением больных.

ГЛАВА 15 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ

15.1. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ, ПРИВОДЯЩИЕ К НАРУШЕНИЮ ФУНКЦИИ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

В норме сердечно-сосудистая система функционирует как единое целое. Среди большого

многообразия причин, вызывающих нарушение нормального функционирования

сердечно-сосудистой системы можно выделить следующие группы факторов:

1) этиологические факторы, влияющие преимущественно на сосудистую стенку: а) изменяющие структуру сосудистой стенки;

б) вызывающие нарушение тонуса сосудов;

2) факторы, индуцирующие преимущественно патологию сердца:

а) причины, приводящие к воспалительным и дистрофическим процессам;

б) наследственные факторы и нарушения эмбрионального развития системы

кровообращения.

Итогом патогенного влияния этиологических факторов является развитие определенной

патологии сердца или сосудов (стенокардии, аритмий, атеросклероза и т.д.).

Прогрессирование имеющейся патологии сердечно-сосудистой системы может приводить

к недостаточности кровообращения. Недостаточность кровообращения - это

неспособность кровеносной системы обеспечивать адекватную перфузию органов и

тканей.

Однако при некоторых патологических состояниях, особенно острых, следует

дифференцировать следующие виды недостаточности кровообращения: сердечную,

сосудистую и сердечно-сосудистую (смешанную). При этом подходы! к лечению

сердечной или сосуди-

стой недостаточности могут не только отличаться, но и быть взаимоисключающими.

Различают компенсированную и декомпенсированную стадии недостаточности

кровообращения. Первая из них характеризуется тем, что количество крови, доставляемой

тканям, оказывается достаточным в покое и недостаточным для выполнения какой-либо

нагрузки. Декомпенсированная недостаточность кровообращения клинически проявляется

даже в покое. Кроме того, выделяют острую и хроническую недостаточность

кровообращения. Сосудистая недостаточность описана в разделе, посвященном патологии

сосудов (см. раздел 15.2.3).

Изменения структуры сосудистой стенки. В той или иной степени выраженности эти

изменения выявляются при всех заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Они

включают поражение сосудов воспалительной этиологии (эндартерииты, флебиты и

другие васкулиты), патологические изменения, связанные с хроническими

метаболическими нарушениями (амилоидоз, гиалиноз, кальциноз), склеротические

поражения (атеросклероз) и др. Все эти нарушения усугубляют течение основного

заболевания (например, васкулит при ревмокардите) или сами являются причиной

поражения сердца (атеросклероз, вызывающий ишемическую болезнь сердца). Среди всех

поражений сосудистого русла наиболее часто встречается атеросклероз.

Тонус кровеносных сосудов. Чрезвычайно важное значение для приспособления

организма к меняющимся условиям внутренней и внешней среды играет тонус

кровеносных сосудов. Регуляция сосудистого тонуса осуществляется нервными,

гуморальными, а также местными механизмами и является предметом изучения

нормальной физиологии. Однако целесообразно осветить некоторые аспекты местной

ауторегуляции тонуса сосудов в связи с открытием ряда нейрогуморальных факторов, которые синтезируются сосудистой стенкой in situ (на месте). К таким биологически

активным веществам относится мощный вазоконстриктор - эндотелин-I (пептид из 21

аминокислоты). Он секретируется эндотелием артерий из высокомолекулярного биологически

неактивного предшественника биг-эндотелина-I (38 аминокислотных остатков) при участии

специфического фермента эндотелинконвертазы. Синтез эндотелина может ингибироваться

эндотелийрелаксирующим фактором (NO), простациклином, простагландином Е и предсердным

натрийуретическим фактором (ПНУФ). Другие соединения (ангиотензин-II, катехоламины, тромбин), на-

оборот, усиливают биосинтез этого пептида. Молекулярный механизм действия

эндотелина-I на гладкомышечные клетки артерий практически полностью идентичен

действию ангиотензина-II.

Важную роль в ауторегуляции сосудистого тонуса, особенно при его повышении, играют

простаноиды (производные арахидоновой кислоты) и прежде всего - тромбоксан А

(ТхА2). Он секретируется тромбоцитами при контакте их с сосудистой стенкой и

оказывает выраженное вазоконстрикторное действие. Выброс этого простаноида из

тромбоцитов происходит при их соприкосновении с поврежденной артериальной стенкой.

В этом случае функциональное предназначение ТхА2 сводится к возникновению

сосудистого спазма, усилению тромбообразования и остановке кровотечения.

Относительное увеличение его уровня по отношению к другому простаноиду -

простациклину, являющемуся функциональным антагонистом ТхА2, приводит к

формированию стойкого повышения артериального давления. Простациклин по своей

способности расширять артерии превосходит все известные эндогенные вазодилататоры.

Синтез простациклина происходит в клетках эндотелия и гладких мышцах сосудов. В

основе вазодилататорного эффекта простациклина лежит его способность рецептор-

опосредованным путем активировать фермент NO-синтазу в клетках эндотелия. Энзим

NO-синтаза катализирует образование из L-аргинина свободного радикала окиси азота

(NO'), названного эндотелийрелаксирующим фактором. В 1998 г. за открытие этого

фактора американские ученые Роберт Фурчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад были удостоены

Нобелевской премии. Эндотелийрелаксирующий фактор легко диффундирует через мембраны

клеток эндотелия и достигает гладкомышечных клеток артерий, где активирует

цитоплазматический фермент гуанилатциклазу. В результате уменьшается транспорт ионов

кальция из внеклеточной среды в цитоплазму, а следовательно, уменьшается способность гладких

мышц сосудов к тоническому сокращению. Вслед за снижением тонуса артерий происходит

снижение системного артериального давления. Подобный гипотензивный эффект простациклина

можно имитировать введением в кровоток донаторов NO' (нитроглицерин и нитропруссид

натрия), которые широко применяются в клинической практике.

Важнейшим показателем сосудистого тонуса является систолическое артериальное

давление, уровень которого зависит от величины ударного объема крови левого

желудочка сердца, макси-

мальной скорости ее изгнания и растяжимости аорты. В норме систолическое

артериальное давление составляет 100-140 мм рт.ст. Диастолическое артериальное

давление определяется в первую очередь тонусом артерий мышечного типа, объемом

циркулирующей крови и в меньшей степени фракцией выброса левого желудочка. У

здоровых людей диастолическое артериальное давление колеблется в пределах 60-90 мм

рт.ст. Нормальные суточные колебания систолического артериального давления не

превышают 33 мм рт.ст., а диастолического - 10 мм рт.ст., тогда как при нарушениях

сосудистого тонуса эти амплитудные характеристики могут существенно изменяться.

Разность между систолическим и диастолическим артериальным давлением называется

пульсовым давлением.

Среди поражений сердечно-сосудистой системы воспалительной и дистрофической

природы следует особо выделить некоронарогенную патологию сердечной мышцы

неревматической этиологии (миокардиодистрофии, миокардиты, кардиомиопатии,

инфекционный эндокардит, перикардиты) и заболевания ревматической природы.

Роль наследственности и врожденных пороков развития в патогенезе сердечно-сосудистых

заболеваний в наше время заметно возросла в связи с резким увеличением числа мутагенных

факторов в быту и на производстве. Можно с сожалением констатировать, что со временем

ситуация будет еще болееусугубляться. Во-первых, неизбежно будут усиливаться техногенные

воздействия на организм. Во-вторых, мутантные гены будут сохраняться в популяции в связи с

успехами современной медицины, позволяющей спасти жизнь пациентам с генетической

патологией. Среди причин врожденных пороков сердца можно выделить следующие: 1) хромосомные нарушения (аберрации); 2) мутация одного гена (частота - 2-3%); 3) факторы, вызывающие нарушения эмбрионального развития (алкоголизм родителей, краснуха,

лекарственные препараты и др.) - 1-2%; 4) полигенно-мультифакториальное наследование - 90%

случаев.

Существует более 38 различных врожденных пороков сердца, например дефект

межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый

атриовентрикулярный канал, открытый артериальный проток, тетрада Фалло, коарктация

аорты, аномальный дренаж легочных вен, трехпредсердное сердце, синдром гипоплазии

левого желудочка и др.

15.2. СОСУДИСТЫЕ НАРУШЕНИЯ

Можно выделить две основные группы сосудистых нарушений. Одна группа нарушений

реализуется в изменении нормальной структуры сосудистой стенки различного генеза.

Это могут быть дефекты развития сосудов, воспалительные, склеротические процессы в

стенке сосудов. Вторая большая группа нарушений связана с изменением тонуса

сосудов.

Классификация нарушений тонуса сосудов. В настоящее время различают два

состояния, касающиеся изменения сосудистого тонуса:

1. Повышение тонуса сосудов - гипертензия, или гипертония.

2. Снижение тонуса сосудов - гипотензия (гипотония, или сосудистая

недостаточность).

15.2.1. Артериальные гипертензии

Артериальная гипертензия - повышение внутрисосудистого давления в артериях

большого круга кровообращения. Возникает в результате усиления работы сердца, увеличения периферического сопротивления или сочетания этих факторов. По данным

комитета экспертов ВОЗ, артериальная гипертензия встречается у 15-25% взрослого

населения, частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется более чем у 50% людей

старше 65 лет.

Артериальная гипертензия длительное время протекает без явных клинических симптомов.

Однако достаточно скоро она может привести к возникновению острых нарушений мозгового

кровообращения (транзиторная ишемическая атака, ишемический или геморрагический инсульт) и развитию гипертрофии миокарда. Кроме того, артериальная гипертензия является фактором

риска атеросклероза и возникновения инфаркта миокарда.

По своему происхождению артериальная гипертензия бывает первичной и вторичной.

Первичная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) - это стойкое

повышение артериального давления, не связанное с органическим поражением

органов и систем, регулирующих сосудистый тонус. Распространенным названием

первичной артериальной гипертензии является термин «эссенциальная гипертония», что

означает неясность ее этиологии. На долю гипертонической болезни приходится 90-95%

общего числа артериальных гипертензий.

Вторичная артериальная гипертензия - это повышение артериального давления, представляющее собой лишь симптом другого диагностически подтвержденного

заболевания (гломерулонефрит, стеноз почечных артерий, опухоль гипофиза или

надпочечников и т.д.). В связи с этим вторичная гипертензия называется еще

симптоматической. На долю подобного рода нарушений сосудистого тонуса приходится

в среднем 5-10%. Различают эндокринную, нефрогенную, гемодинамическую,

нейрогенную и лекарственную симптоматические гипертонии.

Симптоматические артериальные гипертензии

Нефрогенные артериальные гипертензии. Возникают при врожденных или приобретенных

заболеваниях почек (аномалии развития, гломерулонефрит, пиелонефрит и др.),

сопровождающихся расстройствами регионарного кровообращения (вазоренальная или

реноваскулярная артериальная гипертензия) и поражением почечной паренхимы

(ренопаренхиматозная или ренопривная артериальная гипертензия). Нарушения внутрипочечного

кровотока вызывают ишемию почек, которая выступает в роли «пускового механизма», активирующего секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА). Следует отметить, что

нарушение функции этой системы в большей степени характерно для вазоренальной

(симптоматической) артериальной гипертензии, хотя и при эссенциальной гипертонии ренин-

ангиотензин-альдостероновая система (РААС) активно вовлекается в патогенетическую цепь

стойкого повышения артериального тонуса.

Ренин поступает в кровь и вызывает энзиматическое расщепление плазменного белка

ангиотензиногена, относящегося к а2-глобулинам. В результате этого образуется

декапептид ангиотензин-I, который под влиянием ангиотензинпревращающего фермента

(ангиотензинконвертаза) переходит в октапептид ангиотензин-II, представляющий собой

один из самых сильных вазоконстрикторов. Надо особо отметить, что ангиотензин-II вызывает стойкое и длительное повышение артериального давления, что связано с его

достаточно медленным ферментативным расщеплением.

В настоящее время молекулярный механизм действия ангиотензина-II на сосудистую

стенку хорошо изучен. Установлено, что он взаимодействует со специфическими

рецепторами, рас-

Рис. 15-1.

Вазоконстрикторный эффект ангиотензина-II. ФС - фосфолипаза С; ФИ - фосфоинозитол; ИФ - инозитолтрифосфат; ДАГ - диацилглицерол; ПС - протеинкиназа С; СПР -

саркоплазматический ретикулум

положенными на сарколемме гладкомышечных клеток. Активация этих рецепторов

вызывает цепочку событий, очень сходную с теми, которые наблюдаются в условиях

активации а-адренорецепторов (рис. 15-1).

Однако ангиотензин-II не только повышает тонус артерий, но и оказывает митогенное

действие, вызывая усиленную пролиферацию гладкомышечных клеток и утолщение

сосудистой стенки. По этой причине ангиотензин-II называют еще ростовым фактором.

Указанный эффект опосредуется через активацию протеинкиназы С, тирозинкиназы и

вызываемое ими фосфорилирование регуляторных белков. Функциональные и

морфологические изменения артерий, индуцированные ангиотензином-II и другими

эндогенными биологически активными веществами, получили название

ремоделирования сосудистой стенки.

В последние годы рецепторы ангиотензина-II были обнаружены в надпочечниках. Стимуляция

этих рецепторов вызывает усиление секреции альдостерона, который индуцирует задержку Na+ и

воды в организме. Такие изменения водного и солевого обмена ведут к увеличению объема

циркулирующей крови и повышению артериального давления.

Таким образом, ангиотензиновое звено патогенеза артериальной гипертензии включает в

себя три основных компонента: 1) повышение тонуса артерий; 2) ремоделирование

сосудистой стенки; 3) усиление секреции альдостерона.

Следует отметить, что одностороннее нарушение почечного кровообращения, как

правило, приводит лишь к преходящей гипертензии. Однако если при этом у

экспериментального животного удалить вторую («нормальную») почку, развивается

стойкое повышение артериального давления. Дело в том, что паренхиматозная ткань

почек секретирует не только ренин, но и ряд веществ, которые препятствуют повышению

артериального давления, в частности простагландины, способные оказывать прямое

сосудорасширяющее действие, ангиотензиназу, расщепляющую ангиотензин-II, и др. В

результате первоначальное повышение артериального давления, вызванное гипоксией

одной почки и выбросом ренина, сменяется его нормализацией. Именно этим можно

объяснить тот факт, что удаление обеих почек в эксперименте вызывает возникновение

стойкой гипертензии, получившей название ренопривной.

Артериальные гипертензии эндокринного происхождения выявляются главным

образом при следующих заболеваниях: феохромоцитоме, первичном альдостеронизме

(синдром Конна), болезни и синдроме Иценко-Кушинга, тиреотоксикозе.

Феохромоцитома. Так называется опухоль мозгового вещества надпочечников, продуцирующая значительные количества катехоламинов (адреналин, норадреналин,

дофамин), концентрация которых у больных с феохромоцитомой в крови и моче

увеличивается в 10-100 раз. Избыточной секрецией катехоламинов определяется

гипертензионный синдром при данном заболевании. При феохромоцитоме выделяют три

варианта артериальной гипертензии: стабильную, пароксизмальную (кризовую) и смешанный тип

с пароксизмами на фоне стабильного повышения артериального давления.

Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Морфологическим субстратом данного

заболевания чаще всего являются солитарные или (реже) множественные аденомы и

идиопатическая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующие

альдостерон. В настоящее время идентифицированы уже три гена, регулирующих

секрецию альдостерона. Мутация любого из них ведет к гиперальдостеронизму (так

называемый семейный, или первичный, гиперальдостеронизм) и артериальной

гипертензии. Основные симптомы болезни определяются гиперпродукцией альдостерона

- минералокортикоиды способствуют реабсорбции в почках гидратированных ионов

натрия, что ведет к задержке в организме воды и увеличению объема циркулирующей

крови, а следовательно, к подъему артериального давления и формированию

артериальной гипертензии.

Болезнь и синдром Иценко-Кушинга. Приводят к повышению в крови уровня

глюкокортикоидов, которые при данной патологии играют решающую роль в

формировании артериальной гипертензии. Первичное или вторичное (под влиянием

АКТГ) повышение секреции глюкокортикоидов вызывает увеличение плотности

адренорецепторов, локализованных в сердце и сосудах, а также повышение их

чувствительности к катехоламинам; стимуляцию продукции ангиотензиногена в печени.

Вслед за повышением адренореактивности сердца и сосудов отмечается увеличение

тонуса сосудов и сердечного выброса. Результатом этих гемодинамических эффектов

является повышение артериального давления.

Гипертиреоз. Возникает при гиперфункции щитовидной железы, в результате чего повышается

уровень тироксина и трийодтиронина в крови. При этом подъем артериального давления

происходит вследствие сочетанного возрастания периферического сопротивления артерий и

увеличения минутного объема сердца. Последний эффект обусловлен тироксинзависимой

тахикардией.

Гемодинамические гипертензии. Возникают в результате изменений в сердце или

крупных сосудах. Чаще развивается систолическая гипертензия с увеличением пульсового

давления. В одних случаях (коарктация аорты, неспецифический аортоартериит)

гипертензия является региональной, в других (при вовлечении в патологический процесс

барорецепторных зон эндотелия сосудов) - носит системный характер.

Коарктация аорты - врожденное сегментарное сужение нисходящей части грудной

аорты, создающее два режима кровообра-

щения в большом круге: гипертензию верхней половины туловища и гипотензию нижней.

У мужчин встречается в 4 раза чаще, чем у женщин. Неспецифический аортоартериит

представляет собой системное сосудистое заболевание аутоиммунного генеза,

приводящее к повышению ригидности аорты и магистральных артерий, а также к их

стенозированию. Одним из клинических проявлений этого заболевания служит

артериальная гипертензия, вызванная повышением периферического сосудистого

сопротивления. Это патогенетическое звено играет важную роль также при потере

эластичности сосудистой стенки у пациентов с распространенным атеросклерозом аорты

и магистральных артерий.

Нейрогенные гипертензии. Развиваются при опухолях, ушибах и сотрясениях головного

мозга, менингитах, менингоэнцефалитах, ишемии головного мозга, вызванной

атеросклерозом ветвей брахиоцефальных артерий или сдавлением позвоночных артерий, которые связаны с остеохондрозом шейно-грудного отдела позвоночника. Патогенез

подобных гипертоний обусловлен изменением тонуса высших вегетативных центров,

регулирующих уровень артериального давления.

Лекарственные гипертензии. Многие лекарственные препараты, воздействуя на разные

звенья регуляции артериального давления, могут вызывать его повышение. Следует прежде всего

обратить внимание на глюкокортикоидные гормоны, широко применяемые в терапии различных

системных заболеваний.

Гипертоническая болезнь

Этиология гипертонической болезни. Первостепенное значение в возникновении

гипертензии имеет длительное психоэмоциональное перенапряжение. Об этом

свидетельствуют частые случаи развития первичной гипертензии у лиц, переживших

ленинградскую блокаду, а также у людей «стрессовых» профессий. Особую роль играют

отрицательные эмоции. В отличие от представителей животного мира современный

цивилизованный человек часто не имеет возможности «погасить» свое эмоциональное

возбуждение двигательной активностью. Это способствует длительному сохранению в

коре головного мозга очага застойного возбуждения и развитию артериальной

гипертензии. На этом основании Г.Ф. Ланг и А.Л. Мясников назвали гипертоническую

болезнь болезнью неотреагированных эмоций.

Гипертоническая болезнь - это «болезнь осени жизни человека, которая лишает его

возможности дожить до зимы». Так писал академик А.А. Богомолец, подчеркивая тем

самым предрасполагающую роль возраста в ее происхождении. Однако нередко

первичная гипертензия развивается и в молодом возрасте (ювенильная форма

гипертензии). Важно при этом отметить, что до 40 лет мужчины болеют чаще, чем

женщины, а после 40 лет соотношение приобретает противоположный характер.

Важная роль в этиологии первичной гипертензии отводится наследственности. На роль

генетических факторов указывают и факты высокой конкордантности по гипертонической

болезни у однояйцевых близнецов, а также существование линий крыс,

предрасположенных к развитию гипертензии (SHR - spontaneously hypertensive rats). Из 9

уже известных кандидатных генов артериальной гипертензии в последнее время особое

внимание привлекает ген эндотелиальной NO-синтазы.

Успешное экспериментальное моделирование «солевой гипертензии» говорит в пользу

этиологической роли избыточного потребления соли. Однако правильнее, видимо, считать

этот фактор не столько главной причиной, сколько фактором риска. Считают даже, что длительное

потребление более 5 г соли в день способствует развитию гипертензии только у лиц, имеющих

наследственное предрасположение к ней.

Патогенез гипертонической болезни. Несмотря на то что эссенциальная и вторичная

артериальные гипертензии существенно различаются по этиологическим факторам,

механизмы их развития имеют много общего. Согласно концепции, разработанной Г.Ф.

Лангом и А.Л. Мясниковым, «нервное перенапряжение при гипертонической болезни

реализуется в расстройстве трофики определенных мозговых структур, управляющих

артериальным давлением», прежде всего тех областей коры больших полушарий и

подкорковых центров (гиппокамп, миндалевидное тело), экспериментальное раздражение

которых вызывает повышение артериального давления. Так, было установлено, что

ишемия головного мозга, вызванная у кролика перевязкой сонных артерий, способствует

возникновению артериальной гипертензии. У высокоорганизованных животных (собаки, обезьяны) удалось получить рефлексогенную гипертензию путем «сшибки» пищевого и

оборонительного рефлексов. В этом случае гипертензия явилась следствием невроза.

Непосредственный механизм повышения артериального давления

связан с возникновением очага застойного возбуждения (патологической доминанты, по

терминологии А.А. Ухтомского) вегетативных центров головного мозга, в первую очередь

сосудодвигательного центра. Вазомоторные импульсы, возникающие в ядрах

гипоталамуса, поступают в ядра продолговатого мозга, откуда по симпатическим путям

передаются на сосуды резистивного типа, вызывая повышение их тонуса.

Важную роль в патогенезе гипертонической болезни играет «растормаживание»

сосудодвигательного центра, расположенного в продолговатом мозге. В норме его активность

рефлекторно подавляется импульсами, поступающими от синокаротидной зоны и рецепторов

дуги аорты. При гипертонической болезни активность этого центра очень часто повышена.

Другим слагаемым гипертензивного эффекта, наблюдаемого при возбуждении высших

вегетативных центров головного мозга, является выброс катехоламинов (адреналина и

норадреналина) из мозгового вещества надпочечников в кровоток. Развитие гипертензии

при этом наблюдается тогда, когда а-адренергические эффекты этих гормонов суммарно

превышают присущее им влияние на β-адренергические рецепторы (рис. 15-2, 15-3).

Рассмотренные процессы формируются на первой стадии гипертонической болезни,

которая называется транзиторной (преходящей) и клинически характеризуется

непродолжительными эпизодами повышения артериального давления.

В дальнейшем снижается лабильность и появляется инертность нервных структур,

составляющих сосудодвигательный центр, и развивается вторая стадия болезни -

стабильная. В этой стадии поддержание высокого уровня артериального давления

является длительным. Стимулирующим влиянием на сосудодвигательный центр во второй

стадии гипертонической болезни обладают не только специфические раздражители, но и

«посторонние», исходящие из соседних структур импульсы, даже подпорогового уровня.

В происхождении стабильного повышения тонуса сосудов имеют значение

формирующиеся в этой стадии «порочные круги»: почечный (с участием ЮГА),

барорецепторный, гипофизарнонадпочечниковый и сосудистый (повышение

чувствительности стенки сосудов к катехоламинам). В результате повышения

артериального давления развивается парабиоз барорецепторов сосудов и выпадает их

тормозной контроль над нейронами сосудодвигательного центра (рис. 15-4). В итоге тонус

сосудов повышается

Рис. 15-2.

Роль альфа-адренорецепторов в регуляции тонуса артерий: α-AP - α-адренорецептор; ФС -

фосфолипаза С; ФИ - фосфоинозитол; СПР - саркоплазматический ретикулум

еще сильнее. Спазм сосудов приводит к гипоксии юкстагломерулярного аппарата почек и

активации РААС. В свою очередь, ишемическая стимуляция аденогипофиза реализуется в

секреции АКТГ и, следовательно, повышении содержания в крови гормонов коры

надпочеников (минерало- и кортикостероидов). Поэтому высокий тонус сосудов

поддерживается продолжительное время. В механизме гипертонии также играет роль

повышение чувствительности стенки сосудов к катехоламинам, и даже небольшие дозы

адреналина оказывают выраженный вазоконстрикторный эффект.

Таким образом, определяющую роль в патогенезе артериальной гипертензии играют

изменения нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса. Конечным звеном этого

патологического процесса является изменение функциональной активности

ионотранспортирующих систем плазматической мембраны, что ведет к перегруз-

Рис. 15-3.

Роль бета-адренорецепторов в регуляции тонуса артерий: β-АР - β-адренорецептор; СПР -

саркоплазматический ретикулум; АЦ - аденилатциклаза

ке клеток ионами кальция и патологическому повышению тонуса кровеносных сосудов.

Такая концепция патогенеза артериальной гипертензии была выдвинута Ю.В. Постновым

и С.Н. Орловым, которые назвали ее мембранной концепцией.

Третья стадия гипертонической болезни - стадия органных изменений. В начале этой

стадии можно обнаружить гипертрофию левого желудочка. В дальнейшем развивается

кардиосклероз и присоединяется сердечная недостаточность. Со стороны внутренних органов

отмечаются ишемические повреждения, которые индуцированы морфологическими

изменениями стенки сосудов (гиалиноз, склероз, атеросклероз). Наиболее характерным является

повреждение паренхимы почек с развитием хронической почечной недостаточности, задержкой

жидкости в организме и прогрессированием артериальной гипертензии.

Рис. 15-4.

«Порочные круги» в патогенезе гипертонической болезни: АД - артериальное давление; АКТГ - адренокортикотропный гормон; КА - катехоламины; СДЦ - сосудодвигательный

центр; РААС - ренинангиотензин-альдостероновая система; ЮГА - юкстагломерулярный

аппарат

Артериальная гипертензия независимо от причин, ее обусловивших, протекает длительно

и имеет тенденцию к неуклонному прогрессированию. Однако относительно «спокойное»

развитие заболевания может осложняться возникновением так называемых

гипертензивных (гипертонических) кризов.

Гипертензивный криз представляет собой внезапное повышение артериального

давления, сопровождаемое появлением или усугублением уже имеющейся церебральной

и/или кардиальной симптоматики. Систолическое артериальное давление при этом очень

быстро может повыситься до 190-270 мм рт.ст., а диастолическое - до 120-160 мм рт.ст.

Прямой зависимости между уровнем артериального давления и выраженностью

симптоматики криза не наблюдается. Тяжесть криза определяется не столько величиной

подъема артериального давления, сколько степенью развившейся дисфункции жизненно

важных органов - головного мозга и сердца. Гипертензивный криз относится к разряду

ургентных (неотложных) ситуаций, поскольку механизмы адаптации сердечнососудистой

системы могут при этом оказаться несостоятельными

по причине быстрого развития гипертензии. Криз, как правило, проявляется сильнейшими

головными болями, тошнотой, рвотой и может закончиться гибелью пациента от инфаркта

миокарда или мозгового инсульта, поэтому требует экстренного медикаментозного

вмешательства, направленного на нормализацию артериального давления.

15.2.2. Легочная гипертензия

Легочная гипертензия, или артериальная гипертензия малого круга

кровообращения, - это патологическое состояние, характеризующееся повышением

систолического, диастолического и среднего давления в легочной артерии. В малом

круге кровообращения, как и в большом, артериальное давление может повышаться при

усилении работы сердца (увеличение минутного объема правого желудочка) и/или росте

сопротивления легочных сосудов. Однако артерии малого круга кровообращения

обладают большой растяжимостью, и для заметного повышения артериального давления

необходимо увеличение минутного объема кровообращения как минимум в 3 раза или

уменьшение емкости сосудов малого круга кровообращения примерно на 2/3.

Различают первичную легочную гипертензию, которая развивается при заболеваниях

кардиоваскулярной системы (артериит, митральный стеноз), вызывающих рост

сосудистого сопротивления в малом круге, и вторичную легочную гипертензию,

которая связана с уменьшением емкости сосудистого русла малого круга кровообращения

и наблюдается при тромбоэмболии легочной артерии, заболеваниях легких, резекции

легочной ткани, пневмотораксе и т.п.

Примером первичной легочной гипертензии может служить повышение артериального

давления в сосудах малого круга при митральном стенозе и дефектах перегородок сердца.

Основным звеном патогенеза легочной гипертензии при митральном стенозе является

нарушение тока крови из левого предсердия в левый желудочек, что приводит к застою

крови в системе легочных вен с последующим повышением артериального давления в

артериях малого круга кровообращения согласно рефлексу Китаева (см. ниже).

Артериальная легочная гипертензия при дефекте межпредсердной или межжелудочковой

перегородки связана с шунтированием крови слева направо и гиперволемией малого круга

кровообращения.

В случае вторичной легочной гипертензии, которая наиболее часто развивается при

бронхолегочных заболеваниях, повышение давления в артериях малого круга обусловлено

уменьшением объема кровяного русла у пациентов с пневмосклерозом и эмфиземой

легких. Иногда артериальная легочная гипертензия возникает при острых легочных

заболеваниях, например при тяжелом, затянувшемся приступе бронхиальной астмы.

При хронических заболеваниях легких, митральном стенозе и некоторых других

заболеваниях давление в легочной артерии нередко оказывается повышенным в 4-6 и даже

в 9 раз по сравнению с нормой (рис. 15-5).

Выраженность гипертензии малого круга зависит от действия двух факторов, первым из

которых является механическое препятствие кровотоку, например стеноз митрального

клапана, сдавление или окклюзия артериол, а вторым - рефлекторное сужение

резистивных сосудов малого круга. Устранение митрального порока с помощью методов

реконструктивной кардиохирургии во многих случаях сравнительно быстро приводит к

обратному развитию легочной гипертензии. При этом у ряда больных давление в truncus pulmonalis снижается в течение нескольких месяцев после операции с 120-125 до 20-25 мм рт.ст.

Рис. 15-5.

Уровень давления крови в отделах большого и малого круга кровообращения (мм рт.ст.; систолическое/диастолическое)

Легочная гипертензия приводит к перегрузке повышенным давлением правых отделов

сердца с развитием «легочного сердца» (см. раздел 15.3.2.).

15.2.3. Сосудистая недостаточность

Классификация гипотоний. Выделяют две группы гипотоний: острую сосудистую

недостаточность и хроническую недостаточность тонуса сосудов.

Острая сосудистая недостаточность - это патологическое состояние, основным

звеном которого является уменьшение объема циркулирующей крови, приводящее к

снижению артериального и венозного давления. Проявлениями этого процесса служат

шок (см. раздел 4.3), коллапс и обморок.

Коллапс - вид острой сосудистой недостаточности, характеризующийся резким

понижением артериального и венозного давления и снижением массы

циркулирующей крови в сосудистой системе. По этиологии различают следующие

виды коллапса:

1. Токсико-инфекционный. Развивается при кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез и др.), возбудители которых выделяют эндотоксин, высвобождающийся при

гибели микробных тел. При интенсивной антибактериальной терапии может возникнуть

одномоментная гибель огромного количества микробов. Высвобождающиеся при этом

большие дозы эндотоксина вызывают поражение нервно-мышечного аппарата стенки

сосудов с последующей их атонией, что и приводит в конечном итоге к состоянию

коллапса.

2. Постгеморрагический. Возникает при острой массивной кровопотере и связан с

быстрым уменьшением объема циркулирующей крови и снижением тонуса сосудов.

3. Панкреатический. Может наступить при тяжелой травме живота, сопровождающейся

размозжением ткани поджелудочной железы и поступлением в кровь панкреатического сока.

Установлено, что трипсин, действуя на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, вызывает резкое

снижение ее тонуса, что приводит к развитию коллапса.

4. Аноксический. Возникает при быстром снижении парциального давления кислорода во

вдыхаемом воздухе. Развивающаяся в этом случае гипоксия вызывает снижение тонуса

гладкой мускулатуры сосудистой стенки, что приводит, в свою очередь, к резкому

расширению сосудов.

5. Ортостатический. Возникает у больных после длительного (многодневного)

постельного режима при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное.

Патогенез различных видов коллапса во многом идентичен (рис. 15-6). В развитии этого

вида острой сосудистой недостаточности важную роль играет снижение тонуса емкостных

сосудов (преимущественно мелких вен), в которых обычно сосредоточена основная масса

(75-80%) крови. Такая ситуация может возникнуть вследствие прямого действия

различных токсинов на гладкую мускулатуру сосудов или явиться результатом снижения

тонической активности симпатоадреналовой системы в сочетании с ваготонией.

Депонированная кровь не участвует в циркуляции, что приводит к снижению объема

циркулирующей крови. Итогом этих

Рис. 15-6.

Схема патогенеза коллапса: САС - симпатоадреналовая система; РЗ - рефлексогенные

зоны; АД - артериальное давление; ОЦК - объем циркулирующей крови, УО - ударный

объем; МОС - минутный объем сердца

изменений является уменьшение венозного притока крови к сердцу и вторичное снижение

сердечного выброса, в результате чего патологический процесс усугубляется. В

дальнейшем при прогрессировании сосудистой недостаточности развивается гипоксия

тканей, нарушаются окислительно-восстановительные процессы и возникает ацидоз.

Сознание может быть сохранено.

Обморок - острая сосудистая недостаточность, проявляющаяся кратковременной

потерей сознания. Возникает даже у абсолютно здоровых людей при эмоциональном

возбуждении (страх, боль и пр.), когда имеет место остро возникающее повышение тонуса

блуждающих нервов, а также при недостаточности барорецептивного рефлекса,

обеспечивающего адаптивные реакции системы кровообращения.

Выделяют следующие виды обмороков:

1. Вазовагальный - развивается при отсутствии свежего воздуха (в душном помещении), эмоциональном возбуждении в результате резкого снижения тонуса сосудов и падения

артериального давления. Проявления характеризуются потерей сознания из-за снижения

мозгового кровотока.

2. Ортостатический - возникает при резкой перемене положения тела из горизонтального в

вертикальное или при продолжительном неподвижном пребывании в вертикальном

положении (на посту).

3. Синокаротидньгй - вызывается поворотом головы, застегиванием пуговицы тугого

воротничка или при пальпации шеи (особенно у пожилых людей). Патогенез объясняется

гиперчувствительностью каротидного синуса, стенозом сонной и позвоночной артерий.

4. Перераспределительный - развивается при внезапном расширении вен брюшной

полости в результате резкого падения внутрибрюшного давления (например, после

быстрой эвакуации асцитической жидкости). При данном виде обморока скорость

перераспределения большой массы крови в венозное русло брюшной полости превышает

скорость развития адаптационной тонической реакции вен.

5. Кашлевой - индуцируется приступом кашля, что сопровождается повышением

внутригрудного давления и снижением возврата венозной крови к сердцу.

6. Кардиогенный - связан с нарушениями сердечного ритма и эффективности сердечного

выброса на фоне пороков и др. патологии сердца.

7. Метаболический - вызывается гипервентиляцией. В патогенезе данного вида обморока

играют роль обусловленное гипокапнией сужение просвета сосудов мозга и ишемия ЦНС.

Хроническая сосудистая недостаточность классифицируется следующим образом: 1) физиологическая гипотония, которая рассматривается как вариант конституциональной

нормы, может развиваться у спортсменов и в процессе акклиматизации к условиям высокогорья; 2) патологическая гипотония. К этой группе относятся: а) первичная гипотония, являющаяся самостоятельным заболеванием (нейроциркуляторная дистония

гипотонического типа, гипотоническая болезнь и другие синонимы); б) вторичная, или

симптоматическая, гипотония, которая развивается при заболеваниях пищеварительной

системы, длительном голодании, анемиях, гипофункции коры надпочечников и др.

В этиологии первичной хронической гипотонии играют роль психоэмоциональное

напряжение и черепно-мозговые травмы. Способствуют и предрасполагают к ее развитию

нарушение режима дня, питания, конфликтные ситуации, перенесенные инфекционные

заболевания, пол, возраст (чаще регистрируется у женщин 30-40 лет). Основное звено

патогенеза нейроциркуляторной дистонии гипотонического типа - нарушение корковой

нейродинамики с ослаблением процессов возбуждения и преобладанием тормозных

механизмов в ЦНС. В итоге развивается дисфункция коры и высших подкорковых

нервных центров, регулирующих сосудистый тонус со снижением тонуса резистивных

сосудов и стойким падением общего периферического сопротивления.

15.2.4. Атеросклероз

Атеросклероз - это хроническое заболевание, основные проявления которого

связаны с образованием в стенке артерий специфических для данной патологии

атероматозных бляшек, вызывающих нарушение кровотока в органах и тканях.

Термин «атеросклероз» (от греч. athere - кашица, sclerosis - уплотнение) был предложен в

1904 г. Ф. Маршаном, который выделил это заболевание в качестве самостоятельной

нозологической единицы из собирательного понятия «артериосклероз», объединявшего

практически все вилы структурных изменений сосудистой стенки (медиокальциноз,

гиалиноз, атеросклероз и др.).

Коварность атеросклероза состоит в том, что он длительное время протекает бессимптомно и

клинически не проявляется до тех пор, пока не нарушается кровообращение соответствующего

органа. Как правило, симптомы ишемии появляются при стенозировании просвета сосуда более

чем на 50% (так называемый гемодинамически значимый стеноз). Чаще всего

атеросклеротическим изменениям подвергаются аорта, артерии сердца, головного мозга, нижних

конечностей и почек (рис. 15-7). Поэтому среди причин смерти на первом месте стоят

ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, разрыв аневризмы аорты, ишемический или

геморрагический инсульт.

Рис. 15-7.

Заболевания сердечно-сосудистой системы, вызванные атеросклерозом (по А.Н. Климову, 1981)

Этиология атеросклероза

В настоящее время господствует точка зрения, что атеросклероз - многофакторное

заболевание. Факторы, которые способствуют развитию атеросклероза, принято называть

факторами риска. Они могут проявиться, но могут и не оказывать своего действия. Чем

больше факторов риска у человека, тем вероятнее развитие атеросклероза.

Возраст. Известно образное выражение немецкого ученого М. Burger о том, что

«физиологический склероз стариков - судьба, а атеросклероз - болезнь». Эти два процесса

имеют и достаточно четкие морфологические отличия. Однако важно отметить, что хотя

атеросклероз не является результатом физиологического процесса старения организма, но

имеются определенные соотношения между атеросклерозом и возрастом. Начальные

признаки атеросклероза выявляются на секции уже в 20-летнем возрасте. Однако

клинические проявления заболевания чаще всего обнаруживаются у людей старше 30-40

лет, когда уже имеется гемодинамически значимое стенозирование.

Пол. Фактором риска в этом смысле является принадлежность к мужскому полу. У мужчин риск

развития атеросклероза в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста при одинаковом уровне

холестерина, а клинически выраженные формы атеросклероза возникают у женщин примерно на

10 лет позже, чем у мужчин. С этим в основном связана большая продолжительность жизни

женского населения. Точный механизм большей защищенности женщин от атеросклероза пока не

полностью ясен. Возможно, это связано с протекторной ролью эстрогенов. Например, развитие

атеросклеротического процесса у женщин, перенесших в возрасте до 30 лет овариэктомию, как

правило, ускоряется. Аналогичная тенденция обнаруживается у женщин в связи с наступлением

менопаузы.

Наследственность. Атеросклероз нельзя отнести к «чисто наследственной» патологии.

Вместе с тем генетические детерминанты оказывают свое влияние на результат

воздействия факторов окружающей среды (образ жизни, характер питания, вредные

привычки и др.). В настоящее время идентифицировано по меньшей мере 6 мутантных

генов - кандидатов на роль эндогенных факторов, предопределяющих развитие

атеросклероза. Подобные гены получили название кандидатных генов. Одним из них

является ген, кодирующий рецептор липопротеинов низкой плотности

(ЛПНП). Американские ученые J. Goldstein и M. Brown разработали концепцию о том, что

недостаток или дисфункция названных рецепторов приводят к развитию наследственной

гиперхолестеринемии. Генетические нарушения в данном случае проявляются в гомо- и

гетерозиготной форме. Наиболее опасны гомозиготные формы (один случай на миллион

населения), при которых клеточные рецепторы к ЛПНП отсутствуют. У больных с такой

патологией концентрация ЛПНП в крови может в 8-10 раз превышать их нормальный

уровень. Механизм этого явления состоит в том, что аномалия в структуре рецептора

ЛПНП препятствует утилизации последних клетками печени, а следовательно, приводит к

увеличению концентрации циркулирующих атерогенных липидов. Это повышает

вероятность развития раннего, резко выраженного и нередко фатального атеросклероза. В

1985 г. работа J. Goldstein и M. Brown была удостоена Нобелевской премии.

На роль кандидатных генов атеросклероза претендует также ген, кодирующий структуру

транспортного белка эфира холестерина. Мутация этого гена сопровождается нарушением

транспорта холестерина из крови в печень и отложением его избытка в интиме артерий.

Аномалия гена, детерминирующего аминокислотную последовательность в пептидной цепочке

фермента супероксиддисмутазы, приводит к уменьшению антиоксидантной активности крови, накоплению продуктов перекисного окисления липидов, роль которых в атерогенезе несомненна.

Установлено, что важную роль в генезе атеросклероза играет ген, кодирующий структуру

ангиотензинконвертазы -фермента, который катализирует биосинтез ангиотензина-II.

Этот мутантный ген обозначили латинской буквой D. Установлено, что у людей,

гомозиготных по данному гену, повышается активность ангиотензинконвертазы, в

результате чего возрастает уровень ангиотензина- II, который вызывает вазоконстрикцию

и способствует избыточной пролиферации гладкомышечных клеток, участвующих в

формировании атеросклеротической бляшки. Более того, оказалось, что у людей,

страдающих сахарным диабетом и имеющих генотип DD, резко увеличивается риск

развития атеросклероза даже при нормальном уровне холестерина и липопротеинов

крови.

Дислипопротеинемия. Оптимальный уровень общего холестерина в крови - 200-230 мг%

(5,2-6,0 ммоль/л). При обычном питании в организм человека ежедневно поступает с

пищей около

500 мг холестерина, кроме того, столько же образуется в самом организме, главным

образом в печени.

На процесс атерогенеза влияет не столько уровень общего холестерина крови, сколько

нарушение оптимального соотношения между разными фракциями липопротеинов. В

связи с этим для клиники важным является определение трех основных показателей

плазмы крови, взятой натощак: 1) общего холестерина;

2) холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

3) триацилглицеролов. Общий холестерин представляет собой сумму холестерина, входящего в состав трех липопротеинов: общий холестерин = холестерин ЛПВП +

холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) + холестерин ЛПНП.

Во всех европейских странах уровень общего холестерина до 250 мг% (6,5 ммоль/л) принято

считать умеренной гиперхолестеринемией, от 250 до 300 мг% (7,8 ммоль/л) - выраженной

гиперхолестеринемией и свыше 300 мг% - высокой гиперхолестеринемией. Многочисленные

популяционные исследования показали достоверное возрастание смертности населения от

сердечно-сосудистых заболеваний по мере повышения уровня холестерина.

Кроме того, на практике чаще пользуются определением так называемого коэффициента

атерогенности (К), который рассчитывают по формуле:

К = (холестерин общий - холестерин ЛПВП) / холестерин ЛПВП.

У здоровых людей значение этого коэффициента не превышает 2-3 (максимум 3,5), при

прогрессировании атеросклероза может увеличиваться до 4, а иногда даже более 6-7

единиц.

Гипертензия. Сочетание атеросклероза и гипертонии встречается настолько часто, что

неоднократно возникали суждения об этиологической и патогенетической общности этих

заболеваний. Стойкий подъем кровяного давления любой этиологии намного ускоряет

развитие атеросклероза. Это обусловлено тем, что спазм артерий сопровождается

сдавлением проходящих в их стенке собственных кровеносных и лимфатических сосудов

(vasa vasorum) и как следствие нарушением оттока липидов из интимы и медии. Кроме

того, повышенный тонус сосудов стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток,

что способствует формированию атеросклеротической бляшки. Вместе с тем атеросклероз

может протекать без гипертонии, равно как известны случаи гипертони-

ческой болезни, когда в артериальной стенке атеросклеротические изменения вовсе не

выявляются.

Курение. Установлено, что выкуривание 1-2 сигарет после еды сопровождается

достаточно выраженным и продолжительным подъемом уровня холестерина и

атерогенных липопротеинов в крови. Наряду с этим никотин вызывает спазм артерий, в

том числе и v. vasorum, нарушая микроциркуляцию в сосудистой стенке, и стимулирует

пролиферацию гладкомышечных клеток. Никотин повышает свертываемость крови и

способствует тромбообразованию в области атеросклеротической бляшки.

Нерациональное питание. Употребление в пищу избыточного количества животных жиров и

продуктов, богатых холестерином, в сочетании с недостатком в диете растительных жиров, витаминов и микроэлементов приводит к развитию гиперхолестеринемии, увеличению

содержания атерогенных липопротеинов одновременно со снижением уровня ЛПВП. Наиболее

богаты холестерином такие продукты, как зернистая икра, шоколад, мозги, печень, сливочное

масло, сметана, сливки, яичные желтки. Кроме того, атерогенность жиров в большой степени

зависит от трансили цисконфигурации жирных кислот. В частности, такие жиры, как маргарин, содержащие искусственные трансизомеры, могут увеличивать риск развития атеросклероза.

Атерогенным действием обладают и легкоусвояемые углеводы (сахар, крахмал), что связано с их

способностью быстро расщепляться до глюкозы, которая метаболизируется в ацетил-КоА, являющийся субстратом для синтеза холестерина и липидов, поэтому любое избыточное

усиление его продукции неизбежно ведет к дислипопротеинемии и атерогенезу.

Ожирение. Известно, что для мужчин в возрасте 40-69 лет, у которых избыточная масса

тела составляет 30% и более, показатель смертности от заболеваний, непосредственно

связанных с атеросклерозом, увеличивается на 40%, а у женщин того же возраста - на

35%. Ожирение, как правило, сопровождается гиперхолестеринемией и увеличением

концентрации атерогенных липопротеинов. При ожирении возникает «порочный круг»: избыточная масса тела способствует развитию гипертензии, сахарного диабета,

дислипопротеинемии, прогрессированию осложнений атеросклероза. Перечисленные

состояния приводят к ограничению физической активности, которое способствует

увеличению избыточной массы тела.

Стресс и хроническое психоэмоциональное напряжение. Считается признанным, что

чрезмерные, особенно длительные стрессовые

ситуации способствуют развитию атеросклероза. Достаточно красноречиво свидетельствуют об

этом результаты секционных исследований более 10 тыс. людей, погибших в фашистском

концлагере Дахау в 1940-1945 гг. Энергетическая ценность лагерного рациона в первые годы

указанного периода составляла около 1000 ккал в сутки, а к концу войны - 600 ккал. Кроме того, бесчеловечный режим сопровождался постоянными стрессами, истязаниями, тяжелым

физическим трудом, чувством абсолютной безысходности и комплексом тяжелых нервно-

психических травм. При патологоанатомическом вскрытии погибших узников в их аорте, коронарных и церебральных артериях выявлялся значительный атероматоз, несмотря на полное

отсутствие в рационе заключенных животных жиров, в том числе холестерина. Выраженность этих

изменений не была связана с возрастом погибших, а находилась в прямой зависимости от

длительности их пребывания в концлагере. Этот пример показывает, что значение чрезвычайно

сильных и длительных отрицательных эмоций у человека может быть главенствующим фактором

риска развития атеросклероза.

Полагают, что одним из механизмов атерогенного действия отрицательных эмоций

является активация симпатоадреналовой системы с повышением концентрации

катехоламинов в крови. В результате в жировых депо усиливаются процессы липолиза и

происходит мобилизация жирных кислот, которые в нормальных условиях обеспечивают

организм достаточным количеством энергии. Выделяясь же в избыточном количестве, они

не утилизируются, а используются на синтез липидов, в том числе холестерина,

триацилглицеролов и атерогенных липопротеинов.

Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни постепенно снижает интенсивность

метаболических процессов в организме, способствуя развитию ожирения и других

нарушений обмена.

Гормональные нарушения. Среди эндокринных факторов, способствующих

возникновению атеросклероза, ведущую роль играют сахарный диабет и гипотиреоз. Чем

тяжелее протекает сахарный диабет, тем выше гиперхолестеринемия и

дислипопротеинемия. При этой патологии в организме нарушается не только утилизация

глюкозы, но и метаболизм ацетил-КоА, который в этом случае не окисляется в цикле

Кребса, а используется для синтеза холестерина и липидов, что способствует

формированию диабетической дислипопротеинемии с последующим развитием

атеросклероза.

Известно, что гипофункция щитовидной железы является одной из причин

прогрессирования атеросклероза. Это связано с тем, что тироксин и трийодотиронин

стимулируют катаболизм липидов и их окисление в цикле Кребса, а недостаток названных

гормонов способствует преобладанию процессов синтеза липидов над их распадом и как

следствие увеличению содержания холестерина и атерогенных липопротеинов в плазме

крови.

Подагра. При подагре поражаются не только суставы, но и сосуды (преимущественно почек, сердца, легких), что может создавать дополнительные условия для ускоренного развития

атеросклеротических бляшек.

Жесткость воды. Приводятся данные о том, что в регионах, где население

систематически употребляет слишком мягкую воду, среднепопуляционный уровень

холестерина выше, чем в соседних регионах, где вода имеет обычную жесткость. По-

видимому, отсутствие в воде определенных микроэлементов оказывает отрицательное

влияние на липидный обмен.

Патогенез атеросклероза

Многочисленные теории патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух основных

положений: 1) первичным при атеросклерозе является нарушение липидного обмена, а

повреждение артериальной стенки - вторичным; 2) основным звеном патогенеза

атеросклероза является повреждение клеточных, соединительнотканных и других

структур артериальной стенки различной этиологии.

Первая теория патогенеза атеросклероза, получившая в литературе название

холестериновой, была сформулирована Н.Н. Аничковым в 1915 г. Суть ее сам автор

выразил словами: «без холестерина не может быть атеросклероза». Продолжая свои

исследования, Н.Н. Аничков выдвинул комбинационную теорию происхождения

атеросклероза, согласно которой холестерин рассматривается как фактор,

непосредственно реализующий атеросклеротические изменения артерий. Способствуют

отложению холестерина следующие явления: 1) нарушения липидного обмена и его

регуляции (конституциональные, эндокринные и др.); 2) алиментарный фактор (избыток

холестерина в пище); 3) «механические» влияния (главным образом гемодинамические) на стенки сосудов; 4) первичные изменения артерий (дистрофические, возрастные и др.).

Представления Н.Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза легли в основу так называемой

инфильтрационно-комбинационной теории, которая исходит из положения о том, что

основная часть энергетических потребностей артериальной стенки восполняется за счет

липидов плазмы крови, которые поступают в интиму и медию путем инфильтрации. В

норме эти липиды проходят в адвентицию без задержки и удаляются через систему

лимфатических сосудов. В тех же случаях, когда концентрация липидов в крови

возрастает, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза. Однако

инфильтрационная теория не давала ответа на два важных вопроса: почему

атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены и почему нередко

развитие атеросклероза происходит при нормальном уровне холестерина и липопротеинов в

крови? В связи с этим возникли другие теории атерогенеза.

Эндотелиальная теория утверждает, что «пусковым фактором» для возникновения

атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль нарушений

липидного обмена сводится к способствующим атерогенезу условиям. Например,

известно, что ряд вирусов (Коксаки, Эпштейна-Барр, простого герпеса,

цитомегаловирусной инфекции и др.) может поражать клетки сосудистого эндотелия, нарушая в них липидный обмен и создавая условия для формирования

атеросклеротической бляшки. Повреждения внутренней оболочки сосудов могут

индуцировать перекиси липидов (по A. Szczeklik, 1980), которые ингибируют в

эндотелиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу. В результате

развиваются локальная недостаточность простациклина (вазодилататор) и относительное

преобладание его функционального антагониста тромбоксана, проявляющего

вазоконстрикторные свойства. Это приводит к адгезии тромбоцитов на поверхности

эндотелия, способствующей повреждению клеток последнего и развитию бляшки.

В 1974 г. появилась моноклинальная теория, рассматривающая атероматозную бляшку

как своеобразную «доброкачественную опухоль», образование которой вызвано вирусами

и мутагенами. Автором этой теории явился американский ученый E. Bendit, обративший

внимание на то, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация

гладкомышечных клеток. Близка по своей сути к предыдущей теории мембранная

гипотеза D. Jackson и A. Gotto (1976), объясняющая причину пролиферации гладкомы-

шечных клеток избыточным поступлением в них неэстерифицированного холестерина,

который, встраиваясь в мембранные структуры клеток, способствует их гиперплазии.

В нашей стране под руководством академика А.Н. Климова активно развивается

аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой этот патологический

процесс инициируют аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.

Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенностями: 1) вызывают

повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов крови в

сосудистую стенку; 2) продлевают циркуляцию липопротеинов в крови; 3) задерживают

окисление и экскрецию холестерина с желчью, т.е. способствуют развитию

гиперлипопротеинемии; 4) проявляют цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в

стенке артерий.

Несмотря на существование различных теорий, наиболее популярной точкой зрения

относительно патогенеза атеросклероза остается признание ключевой роли холестерина и

атерогенных липопротеинов.

Современные представления о роли холестерина и липопротеинов в атерогенезе. Как

известно, в крови липиды содержатся в таких двух основных формах, как хиломикроны и

липопротеины.

ЛПНП и ЛПОНП осуществляют транспорт холестерина в клетки, участвуя в

формировании атеросклеротических бляшек, поэтому их называют атерогенными. ЛПВП

способны транспортировать холестерин из клеток эндотелия сосудов в печень, содействуя

регрессии бляшек, в связи с чем их называют антиатерогенными. Эти различия в

свойствах липопротеинов определяются их химическим составом. Так, в структуре ЛПНП

находится основное (около 2/3) количество холестерина плазмы, в ЛПОНП - только 1/3

циркулирующего холестерина, а в ЛПВП - лишь следовые его количества. Кроме того, атерогенность липопротеинов во многом зависит от содержания в их структуре

триацилглицеролов (они в основном содержатся в ЛПОНП), а также апопротеинов и

фосфолипидов (последних очень много в составе ЛПВП).

Транспорт холестерина из плазмы в сосудистую стенку осуществляется, главным образом, в виде ЛПНП, более половины которых попадает внутрь клеток эндотелия при помощи

мембранных рецепторов, остальные - нерецепторным путем. Установлено, что указанные

рецепторы взаимодействуют с апопротеинами, распо-

ложенными на поверхности ЛПНП. В лизосомах эндотелиальных клеток ЛПНП распадаются, эфиры холестерина гидролизуются на холестерол и жирные кислоты, после чего жирные кислоты

окисляются, а холестерол используется для «строительства» клеточных мембран. В ситуациях, когда ткани организма нуждаются в большом количестве холестерина (например, для синтеза

клеточных мембран, стероидных гормонов, желчных кислот), активность клеточных ЛПНП-

рецепторов возрастает, вследствие чего утилизация холестерина усиливается. В результате этого

уменьшается содержание ЛПНП в крови и снижается вероятность транспорта холестерина в

артериальную стенку. Если же ткани не нуждаются в дополнительных количествах холестерина, активность рецепторов ЛПНП снижается, концентрация ЛПНП в плазме возрастает, а вероятность

формирования атеросклеротических бляшек увеличивается.

В отличие от липопротеинов низкой и очень низкой плотности ЛПВП выполняют в

организме антиатерогенную функцию. Согласно транспортной гипотезе В.Н. Титова, они

осуществляют обратньгй транспорт холестерина из сосудов, органов и тканей, переводя

его в другие липопротеины или транспортируя прямо в печень, с последующим

выведением с желчью в кишечник. В организме холестерин окисляется только в клетках

печени. Следовательно, если содержание ЛПВП увеличивается, то одновременно

усиливается окисление холестерина. Таким образом, чем больше в крови ЛПВП и

холестерина в их составе, тем меньше вероятность развития атеросклероза и выше

вероятность регресса атеросклеротических бляшек.

Вместе с тем сложную проблему атеросклероза нельзя свести к уровню холестерина и

липопротеинов в крови. Неверно строить рациональную терапию исключительно на диете

по принципу малого содержания холестерина. Такой подход к патогенетически

обоснованной профилактике упрощен, поскольку, по данным ряда авторов,

гиперхолестеринемия отсутствует у 50% больных атеросклерозом.

Морфогенез атеросклероза. В формировании атеросклеротической бляшки -

морфологической основы атеросклероза - важную роль играют как нарушения липидного

обмена (дислипопротеинемии), так и состояние сосудистой стенки. Бляшки могут расти

вдоль сосуда, тогда они развиваются медленно, длительно и менее опасны, но могут

располагаться и поперек сосуда - такие бляшки часто называют «летальными», поскольку

даже единичные образования подобного типа могут привести к сосудистой катастрофе.

Предшественниками бляшки часто являются зоны липидной инфильтрации интимы, так

называемые липидные полоски, через которые в сосудистую стенку проникают моноциты. В

сосудистой стенке моноциты трансформируются в макрофаги, имеющие рецепторы к ЛПНП. В

процессе переполнения этих клеток фагоцитированными липопротеинами они превращаются в

пенистые клетки. Имеются данные, что пенистыми клетками могут становиться и переполненные

липидами гладкомышечные клетки. Скопления пенистых клеток и составляют основу липидных

полосок. Пенистые клетки могут разрушаться, высвобождая биологически активные вещества, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток и привлекающие их в

субэндотелиальный слой из глубжележащих участков сосудистой стенки. В результате скопления

гладкомышечных клеток наблюдается образование небольших выпячиваний эндотелия в просвет

сосуда.

В процессе дальнейшего развития бляшек в них появляются соединительнотканные

элементы: коллагеновые и эластические волокна, приводящие к уплотнению - склерозу.

Этот процесс поддерживается за счет выделения из макрофагов медиаторов клеточного

иммунитета и ростовых факторов, стимулирующих аутоиммунные реакции в интиме и

пролиферацию фибробластов. В результате образуется плотная фиброзная бляшка.

Конечным этапом формирования бляшек является образование их «осложненных» форм

(рис. 15-8). Выступающая в просвет сосуда атеросклеротическая бляшка насыщается

солями кальция и нарушает ламинарный поток крови, который в этом месте становится

турбулентным. Такая бляшка пропитывается липидами и становится рыхлой. Очевидно, что плотная фиброзная бляшка является потенциально менее опасной, чем ее рыхлая

«осложненная» форма, которая вследствие слущивания покрывающего ее эндотелия,

кальцификации и происходящего в ней клеточного распада таит угрозу образования

пристеночного тромба или разрыва сосуда с кровоизлиянием.

15.3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Всю патологию сердца можно систематизировать в нескольких направлениях:

1. Коронарогенная патология сердца - ишемическая болезнь сердца.

2. Некоронар

огенная патология: а) неревматической этиологии; б) заболевания перикарда; в)

заболевания ревматической этиологии.

3. Аритмии.

Итогом неблагоприятного развития любой из перечисленных форм патологии сердца

является нарушение его насосной функции и формирование сердечной недостаточности

(см. раздел 15.3.2).

15.3.1. Патология коронарной перфузии

Ишемическое повреждение сердца

Заболевания, патогенетическую основу которых составляет ишемическое повреждение сердечной

мышцы (коронарная болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклеротический кардиосклероз), являются основной причиной смертности населения в современном обществе - по данным ВОЗ, 400-500 человек на 100 000 населения в возрасте 50-54 лет.

Термин «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) или его синоним «коронарная болезнь

сердца» был предложен комитетом экспертов ВОЗ в 1962 г. ИБС - термин собирательный, включающий многообразные клинические формы и проявления - как острые, так и

хронические, как обратимые (преходящие), так и необратимые, заканчивающиеся

некрозом сердечной мышцы. Ишемия миокарда (от греч. ischo - задерживать, останавливать и haemia - кровь) представляет собой состояние, при котором нарушается

кровообращение мышцы сердца, появляется местное «малокровие», вследствие чего

развивается коронарная недостаточность. Возникает несоответствие между

потребностями миокарда в кислороде, с одной стороны, и уровнем оксигенации

кардиомиоцитов - с другой. В результате возникшего дефицита кислорода в клетках

сердечной мышцы нарушаются энергообразование, а также другие метаболические

процессы, что приводит к изменению сократительной функции миокарда в зоне ишемии, появлению болевого синдрома (стенокардии).

Патогенез и клинические эквиваленты коронарной недостаточности

Механизм развития недостаточности венечных сосудов определяется взаимодействием

трех основных факторов: наличием атеросклеротической бляшки, спазмом венечных

сосудов и интракоронарным тромбозом.

1. Известно, что возникновение атеросклеротической бляшки в коронарных артериях

является морфологической основой ишемического повреждения сердца в подавляющем

большинстве случаев (90% и более). При уменьшении просвета венечной артерии на 70-80% возникают выраженные приступы стенокардии напряжения.

2. Спазм коронарных артерий - это сокращение их сосудистой стенки, которое

препятствует нормальному кровотоку в сердечной мышце. Следует сказать, что

спастическая реакция сосудов сердца на те или иные воздействия может вызвать болевой

приступ даже при незначительном стенозе коронарных артерий и, более того, при полном

отсутствии такового. В этом случае говорят о так называемой вариантной стенокардии

Принцметала, впервые выделенной в отдельный синдром M. Prinzmetal с коллегами в 1959 г. и

составляющей 3% всех случаев стенокардии. Причиной вариантной стенокардии является

нарушение функционального состояния эндотелия сосудов сердца.

В дальнейшем развитие спазма коронарных артерий было документировано и при других

формах стенокардии. Так, в 1976 г. Mudge и его коллеги зарегистрировали рефлекторное

снижение кровотока в миокарде во время проведения холодового теста, который

заключался в погружении одной руки пациента на 1 мин в воду с температурой 0 °С.

Коронароспазм удалось устранить с помощью блокатора альфа-адренорецепторов -

фентоламина. На основании этого был сделан вывод о том, что в патогенезе спазма

венечных сосудов важную роль играет активация симпатической нервной системы.

Участие парасимпатического звена вегетативной нервной системы в патогенезе

стенокардии не расценивается столь однозначно. Так, было установлено, что медиатор

парасимпатической системы ацетилхолин вызывает вазоконстрикцию венечных артерий с

поврежденным эндотелием, тогда как «здоровые» коронарные сосуды в ответ на действие

этого медиатора расширяются (ацетилхолин стимулирует образование NO).

Вместе с тем коронароспазм может развиваться и без участия вегетативной нервной

системы. Факторами, вызывающими сужение сосудов, в этом случае могут быть

вазоконстрикторные биологически активные вещества.

3. Важную роль в развитии коронарной недостаточности играет тромбоз венечных артерий.

Чаще тромбы формируются на поверхности атеросклеротической бляшки, где нарушились

структура и целостность эндотелиального слоя, в виде изъязвления и деструкции бляшки.

Поскольку в таких ситуациях просвет коронарных артерий быстро перекрывается стремительно

образующимся тромбом, а коллатеральное кровообращение не успевает компенсировать

сниженный кровоток, то возникает нестабильная форма стенокардии (по прежней терминологии -

предынфарктное состояние) и может развиться инфаркт миокарда или наступить внезапная

сердечная смерть.

Следует отметить, что даже в центре зоны ишемии при коронарной недостаточности

кровоток никогда не снижается до нулевых значений, а остается на уровне 10-30% нормы.

На периферии же участка гипоперфузии кровоснабжение нередко составляет 50% от

исходного уровня. Таким образом, коронароокклюзия никогда не приводит к аноксии

(полному отсутствию кислорода), вызывая лишь гипоксию (недостаток кислорода).

Клиническими эквивалентами кратковременной (преходящей, транзиторной)

ишемии миокарда являются стенокардия, бессимптомная ИБС, внезапная сердечная

смерть, гибернация миокарда.

Стенокардия (anginapectoris). Клиническая картина стенокардии подробно описана B.

Геберденом еще в 1768 г. Он же и предложил термин «angina pectoris», что переводится

на русский язык как «грудное сжатие», «грудное стеснение» (от лат. ango - сжимать).

Достаточно распространенным является также термин «грудная жаба».

Стенокардия, возникающая во время физических нагрузок, получила название

стенокардии напряжения. Она развивается в тех случаях, когда коронарный кровоток, нарушенный по причине стенозирующего атеросклероза, остается тем не менее достаточным для

обеспечения работы сердца в условиях функционального покоя. Однако при физической нагрузке, когда работа сердца усиливается и его потребность в кислороде возрастает, суженные

коронарные артерии не могут обеспечить адекватный прирост кровотока и нормальную

оксигенацию миокарда. Возникает относительная коронарная недостаточность, и развивается

болевой синдром. Наиболее часто боли возникают в загрудинной области, имеют сжимающий

характер. Нередко они локализуются слева от грудины, реже - в левой руке, начиная с плечевого

сустава. Часто ангинозные боли иррадиируют в левое плечо, предплечье, кисть. Типичный приступ

стенокардии длится от 1 до 5-10 мин. Обычно ангинозные боли быстро исчезают после

прекращения физической нагрузки, но появляются вновь после ее возобновления.

Однако болевые приступы могут возникать и в состоянии покоя. Такая стенокардия

получила название стенокардии покоя. Она свидетельствует о выраженном

стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий, при котором капиллярный резерв

миокарда полностью исчерпан.

Нестабильная стенокардия - это стенокардия с нестабильным, прогрессирующим

течением, часто заканчивающаяся внезапной сердечной смертью или инфарктом

миокарда. К нестабильной стенокардии обычно относят впервые возникшую стенокардию

или постинфарктную стенокардию, появившуюся через 48 ч после инфаркта, а также

учащение приступов ангинозных болей. Различные формы нестабильной стенокардии

длятся до месяца и в большинстве случаев переходят в стабильную форму, но в целом

прогноз при нестабильной стенокардии намного хуже, чем при стабильном ее течении.

Бессимптомная (безболевая, «немая») ИБС. В последнее время большое практическое

значение придается бессимптомной (без-

болевой) ишемии миокарда. К бессимптомной ИБС относят эпизоды транзиторной

(кратковременной), обратимой ишемии миокарда, которые клинически ничем не

проявляются. Поскольку в большинстве случаев бессимптомная ИБС прижизненно не

выявляется, а следовательно, и не лечится, она часто может осложняться инфарктом

миокарда и быть причиной внезапной коронарной смерти.

Наиболее распространенным методом диагностики стенокардии является

электрокардиография. Однако электрокардиографические признаки ишемии миокарда

(подъем или депрессия сегмента S-T) часто удается выявить только во время ангинозного

приступа. В межприступном периоде электрокардиограмма (ЭКГ) пациента, страдающего

ишемической болезнью сердца, может ничем не отличаться от ЭКГ здорового человека. Поэтому

диагностика ИБС основана на данных суточного электрокардиографического мониторирования, когда удается записать ЭКГ во время эпизодов ишемии. Кроме того, ценность

электрокардиографического исследования намного возрастает при проведении нагрузочных

проб. Чаще используется велоэргометрическая проба, которая представляет собой

электрокардиографическое исследование, проводимое в динамике ступенчато возрастающей

физической нагрузки, выполняемой на велоэргометре. Под ее влиянием постепенно

увеличивается работа сердца и повышается потребность миокарда в кислороде. Наряду с

велоэргометрией в клинике используются и другие нагрузочные пробы (тредмил,

фармакологические тесты, чреспищеводная электрокардиостимуляция и др.).

В последние годы все большее значение для диагностики транзиторной ишемии миокарда

приобретает перфузионная гаммасцинтиграфия сердца, выполняемая в сочетании с

нагрузочными тестами. Принципом этого метода является получение диагностического

изображения с помощью гамма-камеры, позволяющей регистрировать излучение

введенного в организм пациента радиоактивного фармакологического препарата (рис. 15-9).

«Золотым стандартом» выявления стенозирующего атеросклероза коронарных артерий

является рентгеноконтрастная ангиография, суть которой состоит в получении серии

рентгеновских изображений после интракоронарного введения больному

рентгеноконтрастного вещества. Проведение такого исследования является обязательным

для решения вопроса о кардиохирургической реваскуляризации миокарда.

Рис. 15-9.

Томограммы сердца после инъекции 199Tl на пике физической нагрузки (А-В) и в покое (Г-

Е) у пациента со стенозирующим атеросклерозом правой коронарной артерии. Стрелками

обозначен дефект перфузии в области задней стенки левого желудочка, который

определяется на пике физической нагрузки и исчезает в покое

Внезапной коронарной смертью (внезапной сердечной смертью)

называют неожиданную смерть, возникшую мгновенно или в пределах 1 ч после

появления первых симптомов коронарной катастрофы (ангинозные боли, аритмия). Чаще

всего (более 90% случаев) внезапная сердечная смерть наступает у пациентов, имевших

до этого заболевания сердца, но находившихся, с точки зрения врача, в относительно

стабильном, не опасном для жизни состоянии. Непосредственными причинами внезапной

сердечной смерти являются фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия (80%

случаев), а также асистолия или резкая брадикардия (20%).

К причинам внезапной сердечной смерти у взрослых относят: постинфарктный

кардиосклероз, кардиомиопатии (особенно гипертрофическую), миокардиты, аномалии

проводящей системы (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта - WPW), синдром

удлиненного интервала Q-T У лиц молодого возраста внезапная сердечная смерть может быть

следствием спазма коронарных артерий даже при отсутствии коронарного атеросклероза. При

патолого-анатомическом исследовании у них не удается выявить никаких морфологических

изменений в сердечной мышце. В этом случае причиной внезапной сердечной смерти считается

стрессорное повреждение сердца.

Гибернирующий миокард, иначе говоря, миокард, находящийся в состоянии спячки.

Гибернация - это очаговая обратимая дисфункция миокарда. Этим термином в 1986 г.

американский физиолог E. Braunwald обозначил ишемическое повреждение сердца,

которое напоминает инфаркт миокарда, но в отличие от последнего характеризуется

обратимостью электрофизиологических изменений. Гибернирующий участок миокарда

сохраняет жизнеспособность, но перестает сокращаться. Он как бы балансирует между

жизнью и смертью. Ишемические изменения в этом случае носят обратимый характер, и

восстановление коронарного кровотока, как правило, сопровождается восстановлением

сократимости кардиомиоцитов. Однако если состояние ишемии продлится слишком

долго, в зоне гибернации могут произойти необратимые изменения, заканчивающиеся

гибелью клеток миокарда. Клинически гибернирующий миокард сходен с инфарктом и

характеризуется ангинозными болями, резистентными к нитроглицерину и длящимися

более 30 мин. На ЭКГ при этом регистрируются признаки ишемии миокарда. Но в

отличие от инфаркта миокарда в крови пациентов не удается обнаружить существенного

повышения активности ферментов.

Гибель отдельных клеток в зоне ишемии наступает уже через 15 мин после прекращения

коронарного кровотока, однако окончательное формирование зоны некроза завершается

только через 6 ч от момента коронароокклюзии. Поэтому восстановление кровотока в

течение 6 ч от момента начала ангинозного приступа сопровождается нормализацией

сердечной деятельности или ведет к значительному уменьшению зоны некроза.

Необратимые изменения в кардиомиоцитах, заканчивающиеся некрозом сердечной

мышцы, клинически проявляются в виде инфаркта миокарда.

Инфаркт миокарда - это некроз определенного участка сердечной мышцы, который

развивается в связи с резким и продолжительным уменьшением коронарного

кровотока.

Чаще инфаркт миокарда поражает мышцу левого желудочка. Среди значительного числа

причин, непосредственно вызывающих инфаркт миокарда («реализующие факторы»),

первое место занимают стрессовые ситуации и длительная психоэмоциональная

перегрузка. На втором месте находится физическое перенапряжение.

В первые сутки очаг некроза практически не отличается от неповрежденной ткани

миокарда и имеет не сплошной, а мозаичный характер, поскольку среди погибших

миокардиоцитов и некро-

тизированных участков встречаются частично и даже полностью нормально

функционирующие клетки и группы клеток. На вторые сутки инфаркта миокарда зона

некроза постепенно отграничивается от здоровой ткани и между ними формируется

периинфарктная зона, т.е. область, расположенная на границе зоны некроза и здорового

миокарда.

Состояние периинфарктной зоны имеет очень большое значение для дальнейшего

течения, прогноза и исхода инфаркта миокарда. Если острая ишемия не прогрессирует или

устраняется, то в периинфарктной зоне быстро восстанавливаются функция и структура

всех клеточных элементов. При этом зона некроза ограничивается первоначальными

размерами. При недостаточном кровоснабжении дистрофические процессы в

периинфарктной зоне усиливаются, кардиомиоциты гибнут, очаг некроза расширяется.

Полная или частичная обратимость повреждений может сохраняться в течение 3-5 ч с

момента возникновения ишемии.

Установлено, что зона некроза, превышающая 50% и более массы миокарда левого

желудочка, приводит к развитию тяжелой недостаточности кровообращения, часто не

совместимой с жизнью.

Эволюция зоны некроза постепенно приводит, с одной стороны, к ограничению области

инфаркта миокарда, а с другой - к развитию процессов миомаляции (размягчение

мышечной ткани). При этом на периферии очага некроза формируется молодая

грануляционная ткань, а внутри идет рассасывание погибших кардиомиоцитов. Этот

период (примерно 7-10 суток от начала заболевания) является наиболее опасным в

отношении разрыва сердца, когда на фоне клинического улучшения может наступить быстрая

смерть больного. При благоприятном развитии инфаркта миокарда в течение 3 нед заболевания в

зоне некроза начинает интенсивно формироваться соединительная ткань. Плотный рубец при

трансмуральном инфаркте миокарда окончательно образуется только через 3-4 месяца. При

мелкоочаговом инфаркте миокарда фиброзный рубец может образоваться через 2-3 недели.

При типичном начале инфаркта миокарда в основе его клинической картины лежат

сильные боли, симптомы сердечной недостаточности, аритмии, повышение температуры, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, гиперферментемия.

Боль. Этот важнейший симптом инфаркта чаще всего заставляет обратиться пациента к

врачу, но, как ни странно, патогенез

болевого симптома при инфаркте миокарда до сих пор остается недостаточно изученным.

Полагают, что основной причиной болей при этом заболевании является накопление в

зоне ишемии лактата, который раздражает нервные окончания афферентных

симпатических волокон. Кроме того, важная роль в генезе болей отводится

простагландинам и брадикинину, которые в больших количествах накапливаются в

ишемизированной ткани. Вместе с тем в организме существуют вещества - опиоидные

пептиды, которые обладают обезболивающей активностью. Следовательно, выраженность

болевой симптоматики во многом может определяться «балансом» между медиаторами

болевого рефлекса (лактат, простагландины, брадикинин) и опиоидными пептидами.

В связи с этим нельзя не упомянуть о том, что существуют и так называемые безболевые

инфаркты миокарда, при которых боль вообще отсутствует. Безболевой инфаркт

миокарда протекает тяжелее по сравнению с типичным проявлением данного заболевания.

В какой-то мере это объясняется диагностическими ошибками при его выявлении, а

следовательно, поздно начатым лечением. На передний план клинической картины

инфаркта в этом случае выходят симптомы сердечной недостаточности и аритмии.

Примерно в 50% наблюдений боли при инфаркте миокарда появляются внезапно.

Суммарная продолжительность ангинозных болей, превышающая 1 ч, свидетельствует о

возможном развитии инфаркта миокарда. Локализация болей при инфаркте миокарда в

некоторой степени определяется расположением очага некроза в мышце сердца и может